多发性硬化症患者的穴位按摩 (APEX-MS)

背景 多发性硬化症 (MS) 是一种影响中枢神经系统 (CNS) 的慢性自身免疫性和神经退行性疾病。 其特征是炎症、脱髓鞘、神经胶质增生（疤痕形成）和轴突损伤。 这些病理变化导致运动和认知功能、感觉知觉、视力和平衡受损。 MS 不可预测的进展会导致身体残疾和心理困扰，显着降低患者的生活质量。

目前的治疗主要集中于减缓疾病进展的疾病修饰疗法（DMT）和解决疼痛、疲劳、抑郁和认知障碍的症状管理策略。 然而，传统方法往往无法完全缓解症状，导致患者寻求补充和替代疗法。 由于其非侵入性、低成本且易于应用的性质，指压按摩已成为一种有前途的补充方法。

指压按摩基于传统中医原理，包括对身体的特定穴位施加压力。 它旨在平衡能量流并促进生理和心理健康。 研究证明它可以有效减轻疼痛、疲劳和压力，并改善睡眠质量和认知功能。 然而，其对多发性硬化症患者中β-内啡肽和下丘脑分泌素等神经肽的影响的证据仍然有限。

β-内啡肽是一种内源性阿片肽，以其镇痛特性、压力调节和情绪调节作用而闻名。 下丘脑分泌素（也称为食欲素）调节唤醒、觉醒和能量平衡。 这些神经肽的失调与多发性硬化症相关症状有关，包括疲劳、疼痛和认知能力下降。 本研究旨在探讨指压按摩是否可以调节这些生物标志物并改善多发性硬化症患者的临床结果。

APEX-MS 研究（多发性硬化症的穴位按摩和患者体验试验）旨在调查穴位按摩对多发性硬化症患者的 β-内啡肽水平、下丘脑分泌素水平、认知和患者报告结果测量 (PROM) 的影响。

方法 本研究将采用单盲、随机、对照和实验设计进行。 该研究将在博卢阿班特伊泽特贝萨尔大学伊泽特贝萨尔培训和研究医院的神经学诊所进行。 研究人群将包括被诊断患有多发性硬化症并随访至少六个月的个体。 使用GPower 3.1.9.7软件确定样本量，计算出总共82名参与者（每组41名）足以进行研究。

参与者将使用分层随机法被随机分配到干预组（接受指压疗法）或对照组（接受安慰剂干预）。 分层随机化将确保年龄、性别、疾病严重程度和病程等关键变量的平衡分布。 随机序列将由不参与数据收集或分析的独立研究人员生成。

根据单盲设计的要求，评估结果（包括 β-内啡肽和下丘脑分泌素水平、认知功能和 PROM）的研究人员将仍然不知道小组分配。 这种方法将最大限度地减少评估偏差并确保结果可靠。

纳入标准：

• 神经科医生根据麦克唐纳标准确认多发性硬化症的诊断。
• 具有复发缓解型多发性硬化症 (RRMS) 亚型。
• 诊断患有多发性硬化症至少一年。
• 年龄在 18 岁至 65 岁之间的个人。
• 扩展残疾状态量表 (EDSS) 得分在 0 到 5 之间（表示轻度至中度残疾）。
• 参与研究前至少 3 个月未使用类固醇治疗或停止类固醇治疗。
• 过去 3 个月内没有 MS 复发。
• 之前没有使用过指压按摩或类似的补充疗法。
• 具有足够的语言能力来理解和完成研究评估和问卷。

排除标准：

• 指压按摩部位存在任何开放性伤口或畸形。
• 神经退行性疾病或神经精神疾病的诊断，例如 - -
• 帕金森氏症或阿尔茨海默氏症，这可能会混淆研究结果。
• 孕妇或哺乳期妇女，由于潜在的荷尔蒙变化可能会影响结果。
• 存在严重的心血管、肺、肝、肾或精神疾病。

研究假设：

H1-1：穴位按摩会增加多发性硬化症患者的β-内啡肽水平，有助于缓解疼痛、疲劳和压力等症状。

H1-2：指压调节多发性硬化症患者的下丘脑分泌素水平，从而改善疲劳和认知功能。

H1-3：指压增强 MS 患者的认知功能，这种改善与 β-内啡肽和下丘脑分泌素水平的变化有关。

H1-4：指压可改善 PROM，从而减少疼痛和疲劳、降低抑郁评分并提高整体生活质量。

数据收集和测量作为研究的一部分，将首先使用医院的数据库对在神经内科门诊登记的个人进行筛查。 在此筛选过程中，将根据纳入和排除标准评估资格，包括年龄（18-65 岁）、诊断持续时间（至少一年）以及是否存在其他诊断和监测病症（例如神经退行性和神经精神疾病）。疾病）。 符合条件的患者的信息将记录在列表中。 我们将通过电话联系名单中的患者，并根据纳入和排除标准进行进一步评估。 将评估扩展残疾状态量表 (EDSS) 评分（0-5 分），以及类固醇治疗的存在、自上次多发性硬化症复发以来的时间、怀孕或母乳喂养状态以及之前使用的穴位按摩或类似的补充疗法。 患者将收到有关研究目的、目标、预期结果和持续时间的初步信息，并将评估他们自愿参与的意愿。 不符合标准的患者将被排除在名单之外，而符合条件的患者将被邀请到医院门诊开始研究。 在就诊之前，将生成随机序列，并将参与者分配到干预组或对照组。 研究流程图如图1所示，供详细参考。 到达诊所后，参与者将被彻底告知研究（其目的、目标、责任和持续时间），并获得书面知情同意书。

本研究的所有参与者，无论分组如何，都将首先进行数据收集程序以获得基线 (Time-0/T0) 测量结果。 研究开始时将填写一份“人口统计和临床信息表”，以收集参与者的年龄、性别、教育水平、就业状况、疾病持续时间、EDSS 评分以及过去一年中 MS 复发次数的数据。 该研究将检查下面详述的测量变量，并将在列出的指定时间点应用相应的数据收集工具。 所有数据将通过与参与者面对面访谈来收集。 然而，在 T1 时间点测量的疼痛和疲劳数据将通过电话访谈收集。

测量变量 1：实验室数据（β-内啡肽和下丘脑分泌素水平） 数据收集表：实验室数据监测表 描述：作为研究的一部分，β-内啡肽和下丘脑分泌素水平的测量不需要从参与者中进行任何额外的血液采样。 这些生物标志物的水平将从神经科医生要求的常规临床随访期间收集的血液样本中获得。 作为神经内科标准临床程序的一部分，血样将通过静脉进入 2 ml 生化管中抽取。 本研究不会进行额外的侵入性操作。 β-内啡肽和下丘脑分泌素水平将使用专门的 ELISA 试剂盒进行分析。 在门诊进行常规血液采集后，样本将被送往外部实验室。 报告的结果将记录在监测表中并用于研究的统计分析。

测量时间点：T0和T2。

测量变量 2：认知数据收集工具：针对 MS 的简要国际认知评估 (BICAMS)

描述：

BICAMS 是一种具有强大心理测量特性的测试组合，于 2012 年开发，用于快速有效地评估 MS 患者的认知功能障碍。 该表格的土耳其语版本于 2017 年得到验证。 BICAMS 由三个简短的测试组成，评估三个关键认知领域：

符号数字模态测试 (SDMT)：此测试包括一个包含符号和相应数字以及符号序列的关键表。 键表显示哪个数字对应于每个符号（例如，三角形对应于数字“3”）。 参与者会看到密钥表及其下方的一系列符号。 要求参与者参考密钥表在每个符号下方写下正确的数字。 有两种管理方法：书面（笔和纸）和口头（口头回应）。 在本研究中，口服方法将单独给药。 参与者的分数基于 90 秒内完成的正确匹配次数。 SDMT衡量信息处理速度和注意力，最高得分为110分。 测试大约需要 5 分钟才能完成。

加州言语学习测试，第二版 (CVLT-II)：CVLT-II 是广泛应用于临床神经心理学的听觉/言语学习和记忆的标准测量。 在这项研究中，将使用评估言语记忆的前五项试验。 该测试由 16 个单词组成，分为 4 个类别（4 个车辆、4 个蔬菜、4 个动物和 4 件家具）。 CVLT-II 不仅评估回忆的单词数量，还评估学习和回忆策略，包括错误、重复（坚持）和侵入。 五次试验的总正确回忆代表了学习分数。 最高可能分数为 80 分。

简短视觉空间记忆测试修订版 (BVMT-R)：BVMT-R 通过三项回忆试验评估视觉空间记忆。 该测试由一张刺激卡组成，该刺激卡显示排列在 2x3 网格中的六个几何图形。 在每次试验中，参与者都会看到卡片 10 秒钟，然后被要求在一张白纸上的正确位置上画出尽可能多的图形。 每个正确绘制的图形最多可得 2 分，三轮试验中所有 6 个图形的总分为 36 分。 第一次和第三次试验之间的差异用于评估学习进度。

测量时间点：T0（基线）和T2（干预后）。

测量变量 3：PROM（疼痛、疲劳、抑郁、生活质量） 疼痛严重程度评估：将使用视觉模拟量表 (VAS) 评估疼痛严重程度。 VAS 由 10 厘米刻度组成（0 = 无疼痛，10 = 最严重的疼痛），参与者将标记最能代表其疼痛强度的点（在时间点 T0、T1 和 T2 测量）。

疲劳评估：将使用疲劳严重程度量表 (FSS) 来评估疲劳。 这是一项包含 9 项的测试，评估参与者在过去一周（包括评估当天）的疲劳程度。 参与者根据自己的经验对每个项目进行评分，评分范围从 1（强烈不同意）到 7（强烈同意）。 总分除以项目数即可计算平均分。 4 分或更高通常表示病理性疲劳。 Armutlu 等人进行的土耳其有效性和可靠性研究。 (2007) 报告的 Cronbach α 系数为 0.89（在时间点 T0、T1 和 T2 测量）。

抑郁评估：将使用贝克抑郁量表 (BDI) 评估抑郁水平。 BDI 是一个包含 21 个项目的自我评估量表，旨在测量植物、情感、认知和动机领域的症状。 参与者将通过为每个项目选择最合适的回答来评估他们在过去一周（包括评估日）的感受。 每项得分范围为0-3分，总分范围为0-63分。 总分17分或以上被认为是抑郁症的表现。 土耳其有效性和可靠性研究报告的 Cronbach's alpha 系数为 0.80。 该评估将在时间点T0和T2进行。

生活质量评估：生活质量将使用 Hobart 等人开发的多发性硬化症影响量表 29 (MSIS-29) 进行测量。 2001年。 该工具包括20个与身体参数相关的项目和9个涉及心理问题的项目。 第 1-20 项衡量身体影响，第 21-29 项评估心理影响。 参与者被要求使用 5 点李克特量表来评估过去两周多发性硬化症对他们日常生活的影响。 两个子量表的分数可以合并并转换为 0-100 的量表，分数越高表明疾病影响越大。 Özden 等人进行的土耳其有效性和可靠性研究。 (2022) 报告称，物理领域的 Cronbach α 系数为 0.968，心理领域的 Cronbach α 系数为 0.914。 该评估将在时间点T0和T2进行。

该研究将由两组组成：干预组和对照组。 干预组将接受指压疗法，而对照组将不接受任何干预，并将继续进行常规护理。 各组的具体干预措施详述如下：

干预组：

该小组的参与者将接受为期 8 周的指压疗法，每周两次，时间为上午 8:00 至 10:00。 他们将接受经过认证的指压按摩师的培训，了解指压按摩的基本原理，包括目标点、压力技术、频率和按摩持续时间。 将提供实际演示，以确保参与者了解这些技术。

在就诊当天，参与者将被分为最多 10 人的小组进行培训。 研究人员首先会确保参与者处于舒适的姿势，然后演示每个穴位的位置和应用方法。

该治疗方案是根据现有文献设计的，重点是评估穴位按摩对β-内啡肽和下丘脑分泌素水平、认知和患者报告的结果（疼痛、疲劳、抑郁和生活质量）的影响。

将使用拇指、食指和/或中指与呼吸同步的有节奏的动作，使用 3-5 公斤的平均压力刺激每个穴位点 2 分钟。 总共确定了 6 个可供自我按摩的穴位：LI4（合谷）、SP6（三阴交）、GV20（百会）、HT7（神门）、EX-HN3（印堂）和 LV3（太冲）。 加上对称点，总点数为 12 个。

LI4（合谷）：以其镇痛作用和增加内啡肽水平的能力而闻名。

SP6（三阴交）：促进荷尔蒙平衡和全身放松。 GV20（百会）：支持认知功能和大脑性能。 HT7（神门）和EX-HN3（饮汤）：有助于缓解抑郁症状，增强精力，消除疲劳。

LV3（太冲）：调节能量流动，促进平衡，增强整体健康。

指压训练师首先对每个穴位施压 2 分钟，总共 24 分钟（120 秒 × 12 点 = 1620 秒 = 24 分钟）。 然后，参与者将在监督下练习自我应用，直到他们能够正确执行该技术。

参与者还将获得一本指压日记，以跟踪他们的家庭练习过程并确保遵守规定。 此外，他们还将收到一份视觉指南/小册子，解释每个穴位的位置和分步使用说明。

对照组：

对照组的参与者在研究期间不会接受任何指压疗法。 他们将继续按照医生的建议接受常规临床护理。 研究结束后，将向该小组的参与者展示并教授指压穴位和技术。 他们还将收到与干预组相同的视觉指南/小册子，详细解释每个穴位和应用方法。

数据分析和报告 在为期 8 周的研究结束时，所有参与者，无论分组如何，都将被邀请到神经科门诊进行面对面评估。 由专业神经科医生进行例行监测以评估β-内啡肽和下丘脑分泌素水平时收集的血液样本将被送往外部实验室进行分析。 在T2时间点，参与者将通过单独的面对面访谈来完成数据收集工具。 此外，对照组的参与者将以最多 10 人为一组接受指压技术培训，并将获得一本解释指压方法的小册子。 收集到的数据将被输入统计分析程序并安全地存储在主要研究者的计算机上。 数据分析过程将按如下方式进行：将使用夏皮罗-威尔克检验来评估数据是否服从正态分布。 对于不满足正态性假设的数据将采用非参数检验。 将针对参与者的人口统计特征（年龄、性别、MS 类型等）和结果指标计算描述性统计数据，包括平均值、标准差、中位数和范围。 组间的测试前和测试后比较将使用独立样本 t 检验或 Mann-Whitney U 检验进行。 将使用配对样本 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验来分析组内比较。 如果满足正态性和假设，将应用协方差分析 (ANCOVA) 来确定指压组和对照组之间的差异。 ANCOVA 将控制基线值（协变量）以评估组间测试后差异。 对于在三个时间点进行的测量，将执行重复测量方差分析来评估随时间变化的变化。 将计算效应大小，例如 eta 平方，以确定随时间观察到的变化的临床相关性。 p 值 < 0.05 将被视为具有统计显着性。 这种方法可确保对数据进行全面分析，以确定穴位按摩对多发性硬化症患者生化标志物、认知和患者报告结果的有效性。

在研究实施过程中，将严格遵守所有伦理原则。 参与者的个人信息和健康数据将根据保密原则受到保护，并且只有授权研究人员才能访问。 该研究的开展获得了博卢阿班特伊泽特贝萨尔大学伊泽特贝萨尔培训和研究医院管理部门的批准，并获得了非介入性临床研究伦理委员会的伦理批准。

在研究开始之前，所有参与者都将收到有关指压按摩应用、潜在风险、益处和实施过程的详细信息。 每位参与者都将获得书面知情同意书。 参与者将接受培训，了解如何识别正确的穴位、施加适当的压力以及识别可能的副作用。 该培训将由经过认证的指压按摩师通过面对面课程提供，他是一位经验丰富的护士，具有理论和实践专业知识。

先前的研究表明，指压按摩是一种安全的方法，迄今为止没有不良事件的报道。 然而，参与者将被要求在附录 6 中指定的指压日记中报告每次疗程后出现的任何副作用（例如疼痛、头晕、恶心）。 这些报告将定期审查，如果参与者感到任何不适，他们将能够通过电话联系研究人员。

参与者将被明确告知在进行指压按摩时可能带来风险的情况，例如怀孕、严重皮肤病、出血性疾病或某些慢性疾病，以及感染区域或开放性伤口等禁忌症。 患有此类疾病的个人将接受必要的筛查，并且不会被纳入研究。

其他安全措施将通过明确定义研究的纳入和排除标准来确保。 不会对参与者进行侵入性操作，研究期间不会有身体伤害的风险。