Digitopressione nei pazienti con SM (APEX-MS)

Background La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica autoimmune e neurodegenerativa che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC). È caratterizzata da infiammazione, demielinizzazione, gliosi (formazione di cicatrici) e danno assonale. Questi cambiamenti patologici portano a disturbi delle funzioni motorie e cognitive, della percezione sensoriale, della vista e dell’equilibrio. La progressione imprevedibile della SM contribuisce alla disabilità fisica e al disagio psicologico, riducendo significativamente la qualità della vita dei pazienti.

I trattamenti attuali si concentrano principalmente sulle terapie modificanti la malattia (DMT) per rallentare la progressione della malattia e sulle strategie di gestione dei sintomi per affrontare il dolore, l’affaticamento, la depressione e i disturbi cognitivi. Tuttavia, gli approcci convenzionali spesso non riescono ad alleviare completamente i sintomi, portando i pazienti a cercare terapie complementari e alternative. La digitopressione è emersa come un promettente metodo complementare grazie alla sua natura non invasiva, a basso costo e facile da applicare.

La digitopressione si basa sui principi della medicina tradizionale cinese e prevede l'applicazione di pressioni su punti specifici del corpo. Ha lo scopo di bilanciare il flusso energetico e promuovere il benessere fisiologico e psicologico. Gli studi hanno dimostrato la sua efficacia nel ridurre il dolore, l’affaticamento e lo stress e nel migliorare la qualità del sonno e la funzione cognitiva. Tuttavia, le prove sul suo impatto sui neuropeptidi come la beta-endorfina e l’ipocretina nei pazienti con SM rimangono limitate.

La beta-endorfina è un peptide oppioide endogeno noto per le sue proprietà analgesiche, modulazione dello stress e ruolo nella regolazione emotiva. L'ipocretina (chiamata anche orexina) regola l'eccitazione, la veglia e l'equilibrio energetico. La disregolazione di questi neuropeptidi è stata implicata nei sintomi correlati alla SM, tra cui affaticamento, dolore e declino cognitivo. Questo studio mira a esplorare se la digitopressione può modulare questi biomarcatori e migliorare i risultati clinici nei pazienti con SM.

Lo studio APEX-MS (Trial of Acupression and Patient Experience in Multiple Sclerosis) mira a studiare gli effetti della digitopressione sui livelli di beta-endorfina, sui livelli di ipocretina, sulle capacità cognitive e sulle misure di esito riferite dal paziente (PROM) in individui con SM.

Metodi Questo studio sarà condotto utilizzando un disegno in singolo cieco, randomizzato, controllato e sperimentale. La ricerca si svolgerà presso la Clinica Neurologica dell'Università Bolu Abant İzzet Baysal İzzet Baysal Training and Research Hospital. La popolazione in studio sarà composta da individui a cui è stata diagnosticata la SM e seguiti per almeno sei mesi. La dimensione del campione è stata determinata utilizzando il software GPower 3.1.9.7 e si è calcolato che un totale di 82 partecipanti (41 in ciascun gruppo) fossero sufficienti per lo studio.

I partecipanti verranno assegnati in modo casuale al gruppo di intervento (che riceve la terapia con digitopressione) o al gruppo di controllo (che riceve l'intervento con placebo) utilizzando la randomizzazione stratificata. La randomizzazione stratificata garantirà una distribuzione equilibrata di variabili chiave quali età, sesso, gravità e durata della malattia. La sequenza di randomizzazione sarà generata da un ricercatore indipendente che non è coinvolto nella raccolta o nell'analisi dei dati.

Come richiesto dal disegno in cieco singolo, i ricercatori che valutano i risultati, inclusi i livelli di beta-endorfina e ipocretina, le funzioni cognitive e i PROM, non saranno a conoscenza delle assegnazioni dei gruppi. Questo approccio ridurrà al minimo i bias di valutazione e garantirà risultati affidabili.

Criteri di inclusione:

• Diagnosi di SM confermata da un neurologo sulla base dei criteri McDonald.
• Avere il sottotipo SM recidivante-remittente (RRMS).
• Diagnosi di SM da almeno un anno.
• Individui di età compresa tra 18 e 65 anni.
• Punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) compreso tra 0 e 5 (che indica disabilità da lieve a moderata).
• Nessun uso di trattamenti steroidei o interruzione della terapia steroidea almeno 3 mesi prima della partecipazione allo studio.
• Nessuna recidiva di SM negli ultimi 3 mesi.
• Nessun utilizzo precedente di digitopressione o terapie complementari simili.
• Conoscenza della lingua sufficiente per comprendere e completare valutazioni e questionari di studio.

Criteri di esclusione:

• Presenza di ferite aperte o deformità nel sito di applicazione della digitopressione.
• Diagnosi di malattie neurodegenerative o neuropsichiatriche come - -
• Parkinson o Alzheimer, che potrebbero potenzialmente confondere i risultati dello studio.
• Donne incinte o che allattano, a causa di potenziali cambiamenti ormonali che potrebbero influenzare i risultati.
• Presenza di gravi patologie cardiovascolari, polmonari, epatiche, renali o psichiatriche.

Ipotesi dello studio:

H1-1: La digitopressione aumenta i livelli di beta-endorfina nei pazienti con SM, contribuendo ad alleviare sintomi come dolore, affaticamento e stress.

H1-2: La digitopressione regola i livelli di ipocretina nei pazienti con SM, portando a miglioramenti nell'affaticamento e nelle funzioni cognitive.

H1-3: La digitopressione migliora le funzioni cognitive nei pazienti con SM e questo miglioramento è associato a cambiamenti nei livelli di beta-endorfina e ipocretina.

H1-4: La digitopressione migliora i PROM, con conseguente riduzione del dolore e dell'affaticamento, diminuzione dei punteggi di depressione e miglioramento della qualità generale della vita.

Raccolta e misurazioni dei dati Nell'ambito dello studio, gli individui registrati presso l'ambulatorio di neurologia verranno prima selezionati utilizzando il database dell'ospedale. Durante questo processo di screening, l'idoneità sarà valutata in base a criteri di inclusione ed esclusione, tra cui l'età (18-65 anni), la durata della diagnosi (almeno un anno) e la presenza di ulteriori condizioni diagnosticate e monitorate (ad es. patologie neurodegenerative e neuropsichiatriche malattie). Le informazioni sui pazienti idonei verranno registrate in un elenco. I pazienti inseriti nell'elenco verranno contattati telefonicamente e verranno condotte ulteriori valutazioni in base ai criteri di inclusione ed esclusione. Verrà valutato il punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) (0-5 punti), insieme alla presenza di terapia steroidea, il tempo trascorso dall'ultima recidiva di SM, lo stato di gravidanza o allattamento al seno e l'uso precedente di digitopressione o terapie complementari simili. I pazienti riceveranno informazioni preliminari sullo scopo, sugli obiettivi, sui risultati attesi e sulla durata dello studio e verrà valutata la loro disponibilità a partecipare volontariamente. I pazienti che non soddisfano i criteri saranno esclusi dall'elenco, mentre i pazienti idonei saranno invitati presso l'ambulatorio dell'ospedale per l'inizio dello studio. Prima della visita clinica, verrà generata una sequenza di randomizzazione e i partecipanti verranno assegnati al gruppo di intervento o di controllo. Il diagramma di flusso dello studio è fornito nella Figura 1 per riferimento dettagliato. All'arrivo in clinica, i partecipanti saranno accuratamente informati sullo studio (scopo, obiettivi, responsabilità e durata) e verrà ottenuto il consenso informato scritto.

Tutti i partecipanti a questo studio, indipendentemente dal gruppo assegnato, verranno prima sottoposti a procedure di raccolta dati per ottenere misurazioni di base (Tempo-0/T0). All'inizio dello studio verrà somministrato un "Modulo di informazioni demografiche e cliniche" per raccogliere dati sull'età, il sesso, il livello di istruzione, lo stato occupazionale, la durata della malattia, il punteggio EDSS e il numero di ricadute di SM dei partecipanti nell'ultimo anno. . Lo studio esaminerà le variabili di misurazione descritte di seguito e gli strumenti di raccolta dati corrispondenti verranno applicati nei punti temporali specificati elencati. Tutti i dati saranno raccolti attraverso interviste faccia a faccia con i partecipanti. Tuttavia, i dati sul dolore e sull'affaticamento misurati al momento T1 verranno raccolti tramite interviste telefoniche.

Variabile di misurazione-1: dati di laboratorio (livelli di beta-endorfina e ipocretina) Modulo di raccolta dati: modulo di monitoraggio dei dati di laboratorio Descrizione: la misurazione dei livelli di beta-endorfina e ipocretina non richiederà alcun prelievo di sangue aggiuntivo dai partecipanti come parte dello studio. I livelli di questi biomarcatori saranno ottenuti da campioni di sangue raccolti durante i follow-up clinici di routine richiesti dal neurologo. I campioni di sangue verranno prelevati tramite accesso venoso in provette biochimiche da 2 ml come parte delle procedure cliniche standard nel reparto di neurologia. Per questo studio non verranno eseguite ulteriori procedure invasive. I livelli di beta-endorfina e ipocretina verranno analizzati utilizzando kit ELISA specializzati. I campioni verranno inviati a un laboratorio esterno dopo la raccolta di sangue di routine in ambulatorio. I risultati riportati verranno registrati nel modulo di monitoraggio e utilizzati per le analisi statistiche dello studio.

Punti temporali di misurazione: T0 e T2.

Variabile di misurazione-2: Strumento di raccolta dati cognitivi: breve valutazione cognitiva internazionale per la SM (BICAMS)

Descrizione:

BICAMS è una batteria di test con forti proprietà psicometriche, sviluppata nel 2012 per valutare in modo rapido ed efficace la disfunzione cognitiva nei pazienti con SM. La versione turca di questo modulo è stata convalidata nel 2017. BICAMS consiste in tre brevi test che valutano tre domini cognitivi chiave:

Symbol Digit Modalities Test (SDMT): questo test include una tabella chiave con simboli e numeri corrispondenti, insieme a una sequenza di simboli. La tabella dei tasti mostra quale numero corrisponde a ciascun simbolo (ad esempio, un triangolo corrisponde al numero "3"). Al partecipante viene presentata la tabella delle chiavi e una serie di simboli sotto di essa. Al partecipante viene chiesto di scrivere il numero corretto sotto ciascun simbolo facendo riferimento alla tabella delle chiavi. Sono disponibili due metodi di somministrazione: scritto (carta e penna) e orale (risposta verbale). In questo studio, il metodo orale verrà somministrato individualmente. Il punteggio del partecipante si basa sul numero di corrispondenze corrette completate entro 90 secondi. L’SDMT misura la velocità e l’attenzione nell’elaborazione delle informazioni e il punteggio più alto possibile è 110. Il completamento del test richiede circa 5 minuti.

California Verbal Learning Test, seconda edizione (CVLT-II): CVLT-II è una misura standard dell'apprendimento uditivo/verbale e della memoria ampiamente utilizzata nella neuropsicologia clinica. In questo studio verranno utilizzate le prime cinque prove che valutano la memoria verbale. Il test è composto da 16 parole raggruppate in 4 categorie (4 veicoli, 4 verdure, 4 animali e 4 mobili). CVLT-II valuta non solo il numero di parole ricordate ma anche le strategie di apprendimento e di richiamo, inclusi errori, ripetizioni (perseverazioni) e intrusioni. Il totale del ricordo corretto nelle cinque prove rappresenta il punteggio di apprendimento. Il punteggio massimo possibile è 80.

Breve test di memoria visuospaziale rivisto (BVMT-R): BVMT-R valuta la memoria visuospaziale attraverso tre prove di richiamo. Il test consiste in una carta stimolo che mostra sei figure geometriche disposte in una griglia 2x3. In ogni prova, ai partecipanti viene mostrata la carta per 10 secondi e poi viene chiesto di disegnare quante più figure possibili nelle loro posizioni corrette su un foglio di carta bianco. Ogni figura disegnata correttamente guadagna un massimo di due punti e il punteggio totale per tutte e sei le figure nelle tre prove è di 36 punti. La differenza tra la prima e la terza prova viene utilizzata per valutare i progressi dell'apprendimento.

Punti temporali di misurazione: T0 (baseline) e T2 (post-intervento).

Variabile di misurazione 3: PROM (dolore, affaticamento, depressione, qualità della vita) Valutazione della gravità del dolore: la gravità del dolore verrà valutata utilizzando la scala analogica visiva (VAS). La VAS consiste in una scala di 10 cm (0 = nessun dolore, 10 = peggior dolore possibile), dove i partecipanti segneranno il punto che meglio rappresenta la loro intensità del dolore (misurata nei punti temporali: T0, T1 e T2).

Valutazione della fatica: la fatica verrà valutata utilizzando la Fatigue Severity Scale (FSS). Si tratta di un test composto da 9 elementi che valuta quanto si sono sentiti affaticati i partecipanti durante la scorsa settimana, compreso il giorno della valutazione. I partecipanti valutano ciascun elemento su una scala da 1 (fortemente in disaccordo) a 7 (fortemente d'accordo) in base alla loro esperienza. Il punteggio totale viene diviso per il numero di elementi per calcolare il punteggio medio. Un punteggio pari o superiore a 4 indica tipicamente un affaticamento patologico. Lo studio turco sulla validità e affidabilità condotto da Armutlu et al. (2007) hanno riportato un coefficiente alfa di Cronbach pari a 0,89 (misurato ai punti temporali: T0, T1 e T2).

Valutazione della depressione: i livelli di depressione verranno valutati utilizzando il Beck Depression Inventory (BDI). La BDI è una scala di autovalutazione composta da 21 item progettata per misurare i sintomi negli ambiti vegetativo, emotivo, cognitivo e motivazionale. I partecipanti valuteranno come si sono sentiti nell'ultima settimana, compreso il giorno della valutazione, selezionando la risposta più adatta per ciascun elemento. I punteggi vanno da 0 a 3 per ciascun elemento, con un intervallo di punteggio totale compreso tra 0 e 63. Un punteggio totale pari o superiore a 17 è considerato indicativo di depressione. Lo studio turco di validità e affidabilità ha riportato un coefficiente alfa di Cronbach pari a 0,80. Questa valutazione sarà condotta nei momenti temporali: T0 e T2.

Valutazione della qualità della vita: la qualità della vita sarà misurata utilizzando la Multiple Sclerosis Impact Scale-29 (MSIS-29), sviluppata da Hobart et al. nel 2001. Questo strumento comprende 20 item relativi a parametri fisici e 9 item che riguardano questioni psicologiche. Gli articoli da 1 a 20 misurano l'impatto fisico, mentre gli articoli da 21 a 29 valutano l'impatto psicologico. Ai partecipanti viene chiesto di valutare in che modo la SM ha influenzato la loro vita quotidiana nelle ultime due settimane utilizzando una scala Likert a 5 punti. I punteggi delle due sottoscale possono essere combinati e convertiti in una scala da 0 a 100, dove i punteggi più alti indicano un maggiore impatto della malattia. Lo studio turco sulla validità e affidabilità condotto da Özden et al. (2022) hanno riportato coefficienti alfa di Cronbach pari a 0,968 per il dominio fisico e 0,914 per il dominio psicologico. Questa valutazione sarà condotta nei momenti temporali: T0 e T2.

Lo studio sarà composto da due gruppi: il gruppo di intervento e il gruppo di controllo. Mentre il gruppo di intervento riceverà la terapia con digitopressione, il gruppo di controllo non riceverà alcun intervento e continuerà con le cure di routine. Di seguito vengono dettagliati gli interventi specifici per ciascun gruppo:

Gruppo di intervento:

I partecipanti a questo gruppo saranno sottoposti a terapia di digitopressione per 8 settimane, ricevendo sessioni due volte a settimana tra le 8:00 e le 10:00. Saranno formati da un professionista certificato di digitopressione sui principi fondamentali della digitopressione, inclusi i punti target, le tecniche di pressione, la frequenza e la durata dell'applicazione. Verranno fornite dimostrazioni pratiche per garantire ai partecipanti la comprensione delle tecniche.

Il giorno della visita alla clinica, i partecipanti saranno divisi in gruppi di massimo 10 persone per la formazione. Il ricercatore si assicurerà innanzitutto che i partecipanti siano in una posizione comoda, quindi dimostrerà la posizione e i metodi di applicazione per ciascun punto di digitopressione.

Il protocollo di trattamento, progettato sulla base della letteratura esistente, si concentra sulla valutazione degli effetti della digitopressione sui livelli di beta-endorfina e ipocretina, sulle capacità cognitive e sugli esiti riferiti dal paziente (dolore, affaticamento, depressione e qualità della vita).

Ciascun punto di digitopressione verrà stimolato per 2 minuti utilizzando una pressione media di 3-5 kg, applicata con il pollice, l'indice e/o il medio in movimenti ritmici sincronizzati con la respirazione. Sono stati identificati un totale di 6 punti di digitopressione per l'autoapplicazione: LI4 (Hegu), SP6 (Sanyinjiao), GV20 (Baihui), HT7 (Shenmen), EX-HN3 (Yin Tang) e LV3 (Tai Chong). Includendo i punti simmetrici, il numero totale di punti sarà 12.

LI4 (Hegu): noto per i suoi effetti analgesici e la sua capacità di aumentare i livelli di endorfine.

SP6 (Sanyinjiao): Promuove l'equilibrio ormonale e il rilassamento generale. GV20 (Baihui): Supporta le funzioni cognitive e le prestazioni cerebrali. HT7 (Shenmen) e EX-HN3 (Yin Tang): aiutano ad alleviare i sintomi della depressione, aumentano l'energia e riducono l'affaticamento.

LV3 (Tai Chong): regola il flusso energetico, promuove l'equilibrio e migliora la salute generale.

L'allenatore per la digitopressione applicherà innanzitutto una pressione su ciascun punto per 2 minuti, per un totale di 24 minuti (120 secondi × 12 punti = 1620 secondi = 24 minuti). I partecipanti praticheranno quindi l'autoapplicazione sotto supervisione fino a quando non saranno in grado di eseguire correttamente la tecnica.

Ai partecipanti verrà inoltre fornito un diario di digitopressione per tenere traccia delle sessioni di pratica a casa e garantire la conformità. Inoltre, riceveranno una guida/brochure visiva che spiega la posizione di ciascun punto di digitopressione e le istruzioni passo passo per l'applicazione.

Gruppo di controllo:

I partecipanti al gruppo di controllo non riceveranno alcuna terapia di digitopressione durante il periodo di studio. Continueranno a ricevere cure cliniche di routine come raccomandato dai loro medici. Al termine dello studio, i punti e le tecniche di digitopressione verranno dimostrati e insegnati ai partecipanti di questo gruppo. Riceveranno inoltre la stessa guida visiva/brochure fornita al gruppo di intervento, che spiega in dettaglio ciascun punto di digitopressione e metodo di applicazione.

Analisi dei dati e reporting Alla fine dello studio di 8 settimane, tutti i partecipanti, indipendentemente dall'assegnazione del gruppo, saranno invitati all'ambulatorio neurologico per una valutazione faccia a faccia. I campioni di sangue raccolti durante il monitoraggio di routine da parte di un neurologo specialista per valutare i livelli di beta-endorfina e ipocretina verranno inviati a un laboratorio esterno per l'analisi. Al momento T2, i partecipanti completeranno gli strumenti di raccolta dati attraverso interviste individuali faccia a faccia. Inoltre, i partecipanti al gruppo di controllo riceveranno una formazione sulle tecniche di digitopressione in gruppi fino a 10 persone e riceveranno una brochure che spiega i metodi di digitopressione. I dati raccolti verranno inseriti in un programma di analisi statistica e archiviati in modo sicuro sul computer del ricercatore principale. Il processo di analisi dei dati sarà condotto come segue: Il test di Shapiro-Wilk verrà utilizzato per valutare se i dati seguono una distribuzione normale. Verranno utilizzati test non parametrici per i dati che non soddisfano i presupposti di normalità. Verranno calcolate statistiche descrittive, tra cui media, deviazione standard, mediana e intervallo, per le caratteristiche demografiche dei partecipanti (età, sesso, tipo di SM, ecc.) e le misure di risultato. I confronti pre-test e post-test tra i gruppi saranno condotti utilizzando test t su campioni indipendenti o test U di Mann-Whitney. I confronti all'interno del gruppo verranno analizzati utilizzando il t-test per campioni appaiati o il Wilcoxon Signed-Rank Test. Se la normalità e le ipotesi vengono soddisfatte, verrà applicata l'analisi della covarianza (ANCOVA) per determinare le differenze tra i gruppi di digitopressione e di controllo. ANCOVA controllerà i valori basali (covariate) per valutare le differenze post-test tra i gruppi. Per le misurazioni effettuate in tre punti temporali, verrà eseguita l'ANOVA delle misure ripetute per valutare i cambiamenti dipendenti dal tempo. Le dimensioni degli effetti, come l'eta quadrato, saranno calcolate per determinare la rilevanza clinica dei cambiamenti osservati nel tempo. Un valore p <0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Questo approccio garantisce un’analisi completa dei dati per determinare l’efficacia della digitopressione sui marcatori biochimici, sulla cognizione e sugli esiti riferiti dai pazienti nei pazienti con SM.

Durante l'attuazione dello studio, tutti i principi etici saranno rigorosamente rispettati. Le informazioni personali e i dati sanitari dei partecipanti saranno protetti nel rispetto dei principi di riservatezza e saranno accessibili solo ai ricercatori autorizzati. L'approvazione per la conduzione dello studio è stata ottenuta dall'amministrazione dell'Università Bolu Abant İzzet Baysal dell'Ospedale di formazione e ricerca İzzet Baysal e l'approvazione etica è stata concessa dal Comitato etico per la ricerca clinica non interventistica.

Prima dell'inizio dello studio, tutti i partecipanti riceveranno informazioni dettagliate sulle applicazioni della digitopressione, sui potenziali rischi, sui benefici e sul processo di implementazione. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da ciascun partecipante. I partecipanti verranno formati sull'identificazione dei punti corretti di digitopressione, sull'applicazione della pressione adeguata e sul riconoscimento dei possibili effetti collaterali. Questa formazione sarà fornita attraverso sessioni faccia a faccia da un professionista certificato di digitopressione che è un infermiere esperto con competenze teoriche e pratiche.

Studi precedenti hanno dimostrato che la digitopressione è un metodo sicuro e fino ad oggi non sono stati segnalati eventi avversi. Tuttavia, ai partecipanti verrà chiesto di segnalare eventuali effetti collaterali (ad esempio dolore, vertigini, nausea) riscontrati dopo ogni sessione nel Diario della digitopressione specificato nell'Appendice 6. Questi rapporti verranno regolarmente esaminati e i partecipanti potranno contattare telefonicamente i ricercatori in caso di disagio.

I partecipanti verranno informati chiaramente sulle condizioni che potrebbero comportare rischi durante l'applicazione della digitopressione, come gravidanza, gravi malattie della pelle, disturbi emorragici o alcune malattie croniche, nonché controindicazioni come aree infette o ferite aperte. Gli individui con tali condizioni saranno sottoposti agli screening necessari e non saranno inclusi nello studio.

Altre misure di sicurezza saranno garantite definendo chiaramente i criteri di inclusione ed esclusione dello studio. Ai partecipanti non verranno applicate procedure invasive e non vi sarà alcun rischio di danni fisici durante lo studio.