GC012F注射液治疗难治性全身性重症肌无力的早期探索性临床研究 (KY2024-853)
研究概览
详细说明
这是一项单臂、开放标签、早期探索性临床研究，旨在研究GC012F注射液治疗难治性GMG的安全性、耐受性和初步临床疗效，并评估受试者的PK、PD特征和免疫原性难治性GMG注入GC012F注射液。
这项研究包括筛查、单采、基线、淋巴细胞清除预处理、输注前评估、CAR-T 细胞输注以及安全性和有效性随访、长期随访和退出研究访视（如果有）。
符合条件的受试者将在CAR-T产品生产后接受单采和输注。 受试者将在 CAR-T 细胞输注之前接受淋巴细胞清除预处理和评估。 符合细胞输注标准的受试者将接受方案中规定剂量的CAR-T细胞输注，同组或后续组中的剂量可根据安全性和临床疗效进行调整。
本研究中CAR-T细胞输注分为3个剂量组：1×10^5/kg、2×10^5/kg、3×10^5/kg。 剂量将根据“3+3”规则逐步递增。 每个剂量组将招募3~6名受试者，总共约9~18名受试者。 各剂量组受试者在GC012F注射液输注后28天内（剂量限制毒性（DLT）观察期）观察DLT。
每个剂量组中所有拟定受试者完成28天DLT观察期后，安全监测委员会（SMC）将评估临床安全性和药代动力学数据（如果有）。 只有在获得 SMC 和合作者的批准后，才可以将新受试者纳入下一个剂量组。 此外，为了确保CAR-T疗法的安全性，SMC可能会根据安全情况和研究进展建议增加安全委员会评估的频率（例如对每个新入组的受试者进行SMC评估）。
剂量递增规则如下：每个剂量水平将招募3至6名受试者，并且只有在剂量组中的所有受试者完成DLT评估、满足升级标准并经过SMC评估后（考虑临床安全性和药代动力学数据） ，如果有的话）并获得合作者的批准，他们将继续进行下一个剂量水平。
剂量递增的标准是：如果观察期内一组中的前3名患者均未经历DLT，则研究可继续至下一个剂量组。 如果前三名患者中的一名患者在观察期间经历了 DLT，则另外三名患者将被纳入同一剂量组。 如果在DLT观察期间总共6名入组患者中DLT病例≤1例，则研究可以进入下一个剂量组。 如果 DLT 病例数超过 1，将停止剂量递增（详情见下表） DLT 病例数 措施 0/3 升级至下一个剂量组 1/3 招募 3 名额外受试者 1/6 升级至下一个剂量组剂量组
≥2/3 或 ≥2/6 1. 剂量递增将停止 2. 剂量递减至较低剂量水平：
- 如果该剂量水平仅招募了 3 名受试者，则该剂量水平将另外招募 3 名受试者；
- 如果该剂量水平有6名受试者，DLT病例≤1例，则该剂量为MTD。
在剂量组中的所有受试者完成 DLT 观察期后，将评估该期间收集的所有临床研究数据，特别是安全性数据。 在 SMC 评估和批准后，将考虑临床安全性和药代动力学数据（如果有），合作者将决定是否在该剂量组中招募新受试者、停止或继续剂量递增，或引入中间剂量组。
如果在1×10^5/kg剂量组中观察到不止一种DLT，在获得SMC批准后，研究人员和合作者将讨论是否探索较低剂量组。 如果升级至3×10^5/kg后未观察到DLT，则在SMC评估后，将基于对安全性数据、CAR-T细胞扩增持久性参数和疗效数据的综合审查，决定探索更高剂量组和批准，然后是研究人员和合作者之间的讨论。
鉴于基于细胞的疗法的活性（持久）没有表现出明显的剂量依赖性，受试者暴露于过低的剂量可能不会产生临床益处。 因此，本研究将根据GC012F注射液的安全性、CAR-T细胞扩增持续性参数和临床疗效，经SMC评估和同意，并与研究人员进一步讨论，确定或调整患者的输注剂量。合作者。
DLT 评估将在 GC012F 注射后 28 天内对可评估受试者进行。 如果在DLT评估期间出现以下任何情况，受试者将被替换：（1）受试者因与DLT无关的原因退出研究，（2）在DLT发生之前使用禁用药物，或（3）安全性评估DLT 评估所需的内容尚未完成。
CAR-T细胞输注后，将监测受试者的安全性、细胞增殖持久性和有效性，直至疾病进展、退出研究并拒绝进一步随访、死亡、撤回知情同意、失访、或输注后 24 周（以先发生者为准）。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Jie Song, Subi
- 电话号码：18317086762
- 邮箱：sdsj1990@163.com
学习地点
-
-
Shanghai
-
Shanghai、Shanghai、中国
- Huashan Hospital, affiliated to Fudan University, Shanghai,
-
接触：
- Jie Song
- 电话号码：183 1708 6762
- 邮箱：sdsj1990@163.com
-
接触：
-
副研究员：
- Jie Song
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
符合以下所有标准的受试者可以纳入本研究：
- 受试者或其法定代表人自愿签署ICF，并愿意且能够遵循本研究中的程序。
- 年龄在18周岁至75周岁（含75周岁）之间，性别不限；
- 确诊为难治性GMG，筛查时根据MGFA临床分型为IIa-IVb（包括IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb）的患者；
- 筛查时MG-ADL评分必须≥6，且眼部症状占总分小于50%，QMG必须≥11；
- 常规治疗无效和/或缺乏有效的治疗方案，是指激素、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司、环孢素A、环磷酰胺、甲氨蝶呤等）或生物制剂标准治疗后复发或病情加重。例如，利妥昔单抗）；
- 如果受试者目前正在使用皮质类固醇，则泼尼松的剂量不得超过30毫克/天（或其他皮质类固醇的等效剂量），并且在输注前必须保持稳定至少4周；
- 仅具有阳性 MG 特异性自身抗体的受试者：抗乙酰胆碱受体（抗 AChR）抗体或肌肉特异性激酶（抗 MuSK）抗体的滴度/水平必须高于参考实验室的正常上限（UNL）；
筛选期间的实验室检测结果应符合以下所有标准：
- Neu≥1.0×109/L；血红蛋白≥8.0克/分升； PLT≥50×109/L；
- ALT≤3×ULN； AST≤3×ULN； TBIL <2 × ULN（对于吉尔伯特综合征受试者，DBIL ≤1.5 × ULN）
- 肌酐清除率（19.3附录3）≥30mL/min；
- APTT≤1.5×ULN，PT≤1.5×ULN；
- 超声心动图显示 LVEF ≥50%，未发现心包积液。
有生育潜力的女性 (WCBP) 应该：
- 筛选期间经研究者确认血清β人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠试验呈阴性；
- 同意在研究期间避免母乳喂养，直至输注GC012F注射液后至少1年或直至连续两次流式细胞术测试显示不存在CAR-T细胞（以较晚者为准）。
- 有性伴侣的男性受试者和有生育能力的女性受试者应同意采取有效的避孕方法（如避孕）。 口服避孕药、宫内节育器或避孕套）从筛选开始直至 GC012F 注射液输注后至少 1 年或直至连续两次流式细胞术测试显示不存在 CAR-T 细胞（以较晚者为准）。 男性受试者必须同意在输注GC012F注射液后至少1年内与怀孕女性或有生育能力的女性发生性接触时使用安全套，即使已成功进行输精管结扎术；
- 可通过静脉通路进行血液采集，并且无白细胞去除术的禁忌症。
排除标准：
符合以下任何条件的受试者将被排除在研究之外：
- 受试者有严重超敏反应或过敏史；
- 氟达拉滨、环磷酰胺和研究产品任何成分的任何禁忌症；
- 输注前4周内接受过静脉注射免疫球蛋白或血浆置换或免疫吸附治疗；
- 血浆分离术前 6 个月内使用过 B 细胞靶向药物，包括但不限于利妥昔单抗、贝利尤单抗和 Telitacicept；
- 术前3周内使用过他克莫司、环孢素、硫唑嘌呤、麦考酚酯、霉酚酸酯、甲氨蝶呤等；
- 单采术前3周内接受新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂（如Efgartigimod等）治疗
- 血浆分离术前3周内使用补体抑制疗法（如依库珠单抗等）；
患有以下任何心脏病的受试者：
- 充血性心力衰竭（纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级）；
- 筛选前6个月内经历过不稳定型心绞痛、心肌梗死或接受过冠状动脉搭桥术（CABG）；
- 临床上显着的室性心律失常或非由于血管迷走反应或脱水引起的不明原因晕厥病史；或筛选期间 QTc 间期 >480 ms；
- 有严重非缺血性心肌病病史。
- 严重心血管异常（如脑钠肽BNP/肌钙蛋白等指标异常）且研究者估计不宜入组的患者；
- 伴有其他未控制的恶性肿瘤。 符合以下条件的受试者将符合资格：已接受根治性治疗的早期肿瘤（原位癌或I期肿瘤，或深度<1毫米且无淋巴结累及的非溃疡性原发性黑色素瘤）、基底细胞皮肤已接受潜在治愈性治疗的癌症、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌或原位乳腺癌；
严重的基础疾病，例如：
- 真菌、细菌、病毒或其他感染或疑似无法控制或需要一般静脉注射的真菌、细菌、病毒或其他感染（包括有明确疾病活动证据的结核感染）；
- 痴呆或精神状态改变的显着临床证据；
- 有任何中枢神经系统 (CNS) 或神经退行性疾病史（例如癫痫、抽搐、瘫痪、失语症、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、精神疾病）。
以下任何测试结果呈阳性：
- HIV抗体阳性；
- HBsAg 阳性；或 HBcAb 阳性且 HBV-DNA 高于分析方法的检测下限；
- HCV抗体阳性且HCV RNA高于分析方法的检测下限；或已知丙型肝炎病史且未完成抗病毒治疗≥24周；
- 梅毒抗体阳性。
- 既往接受过任何靶点的 CAR-T 治疗；
- 既往接受过器官移植或同种异体骨髓移植；
- 淋巴清除前 2 周内进行过手术或计划在研究期间进行手术（计划的局部麻醉手术除外，前提是不在输注后 2 周内进行）；
- 淋巴细胞清除前 4 周内接种过减毒活疫苗；
- 签署ICF前4周内参加过任何其他临床试验，或签署ICF之日距上次临床试验最后一剂药物的5个半衰期内（以较长者为准）；
- 不同意放弃母乳喂养的孕妇或哺乳期妇女、参与本研究期间或接受研究治疗后 1 年内有生育计划的男性和女性；
- 根据哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS），受试者当前有自杀意图，即 C-SSRS 第 4 项“自杀”（意图采取行动，但有积极的自杀意念，没有具体计划）或问题 5（有具体计划和意图的主动自杀意念）回答“是”或目前有自杀行为史
- 研究者判断可能干扰受试者参与整个试验、混淆试验结果或违背受试者最大利益的任何情况
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：本研究共有3个剂量组。剂量将根据“3+3”规则逐步递增。
本研究中CAR-T细胞输注分为3个剂量组：1×10^5/kg、2×10^5/kg、3×10^5/kg。
剂量将根据“3+3”规则逐步递增。
每个剂量组将招募3~6名受试者，总共约9~18名受试者。
各剂量组受试者在GC012F注射液输注后28天内（剂量限制毒性（DLT）观察期）观察DLT。
|
受试者在淋巴细胞清除预处理后48-72小时内输注GC012F注射液，输注剂量（CAR-T细胞）和分组如下：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
主要终点
大体时间：自签署 ICF 起至输注后 24 周或提前退出研究（以先到者为准）。
|
1、DLT发生率； DLT 定义为细胞输注后 28 天内发生的与 GC012F 注射相关的任何以下病症：
|
自签署 ICF 起至输注后 24 周或提前退出研究（以先到者为准）。
|
|
主要终点
大体时间：自签署 ICF 起至输注后 24 周或提前退出研究（以先到者为准）。
|
体检、生命体征、实验室检查、心电图和超声心动图结果异常，以及 AE 的频率和严重程度。 不良事件严重程度的分级标准基于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) 5.0 版 |
自签署 ICF 起至输注后 24 周或提前退出研究（以先到者为准）。
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
次要终点
大体时间：自签署 ICF 起至输注后 24 周或提前退出研究（以先到者为准）。
|
输注后24周疾病活动指数包括但不限于：
|
自签署 ICF 起至输注后 24 周或提前退出研究（以先到者为准）。
|
|
次要终点
大体时间：自签署ICF起至长期随访期或退出
|
外周血中CAR-T细胞的PK参数（即 Cmax、Tmac、AUC 等）
|
自签署ICF起至长期随访期或退出
|
|
次要终点
大体时间：自签署 ICF 起至输注后 24 周或提前退出研究（以先到者为准）。
|
外周血细胞因子水平[IL-2、IL-6、IL8、IL-10、IL-15、IL-17、IFN-γ、TNF-α、MCP-1和GM-CSF（如果适用）、淋巴细胞亚群GC012F输注后外周血中游离BCMA；
|
自签署 ICF 起至输注后 24 周或提前退出研究（以先到者为准）。
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
探索性终点
大体时间：GC012F 输注后 24 周的基线；
|
从基线到GC012F输注后24周外周血中CAR-T抗体的检出率；
|
GC012F 输注后 24 周的基线；
|
|
探索性终点
大体时间：基线至 GC012F 输注后 24 周
|
GC012F输注后24周患者和血清免疫球蛋白浓度（包括IgG、IgM、IgA和IgE）相对于基线的变化
|
基线至 GC012F 输注后 24 周
|
|
探索性终点
大体时间：在D-1，M1/3/6/12/18/24
|
RCL检出率。
|
在D-1，M1/3/6/12/18/24
|
合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.