Раннее исследовательское клиническое исследование инъекции GC012F при лечении рефрактерной генерализованной миастении гравис (KY2024-853)

Критерии включения:

• В это исследование могут быть включены субъекты, соответствующие всем следующим критериям:

  1. Субъекты или их законные представители добровольно подписывают МКФ, а также желают и могут следовать процедуре, описанной в этом исследовании.
  2. Возраст от 18 до 75 лет (в том числе 75), без ограничений по полу;
  3. Пациенты с подтвержденной рефрактерностью ГМГ и клинической классификацией по MGFA IIa-IVb (включая IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa и IVb) при скрининге;
  4. При скрининге показатель MG-ADL должен быть ≥6, при этом глазные симптомы составляют менее 50% общего балла, а QMG должен быть ≥11;
  5. Неэффективность традиционного лечения и/или отсутствие эффективных терапевтических вариантов, что касается рецидива или обострения после стандартного лечения гормонами, иммунодепрессантами (например, азатиоприном, микофенолата мофетилом, такролимусом, циклоспорином А, циклофосфамидом, метотрексатом и т. д.) или биологическими агентами ( например, ритуксимаб);
  6. Если субъект в настоящее время принимает кортикостероиды, доза преднизолона не должна превышать 30 мг/день (или эквивалентную дозу других кортикостероидов) и должна оставаться стабильной в течение как минимум 4 недель до инфузии;
  7. Только субъекты с положительными MG-специфическими аутоантителами: титр/уровень антител против рецептора ацетилхолина (анти-AChR) или антител к мышечной специфической киназе (анти-MuSK) должен быть выше верхнего нормального предела референтной лаборатории (UNL);

  8. Результаты лабораторных исследований в период скрининга должны соответствовать всем следующим критериям:

     1. Neu ≥1,0 ​​× 109/л; Hb ≥8,0 г/дл; ПЛТ ≥50 × 109/л;
     2. АЛТ ≤3 × ВГН; АСТ ≤3 × ВГН; TBIL <2 × ВГН (DBIL ≤1,5 ​​× ВГН для пациентов с синдромом Жильбера)
     3. Клиренс креатинина (19.3 Приложение 3) ≥30 мл/мин;
     4. АЧТВ ≤1,5 ​​× ВГН, ПВ ≤1,5 ​​× ВГН;
     5. ФВ ЛЖ ≥50% по данным эхокардиографии, выпота в перикард нет.

  9. Женщины детородного возраста (WCBP) должны:

     1. Иметь отрицательный результат теста на беременность на β-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови, подтвержденный исследователями в течение периода скрининга;
     2. Согласитесь избегать грудного вскармливания в течение периода исследования, по крайней мере, в течение 1 года после введения инъекции GC012F или до тех пор, пока два последовательных теста проточной цитометрии не покажут отсутствие CAR-T-клеток (в зависимости от того, что произойдет позже).
  10. Любые субъекты мужского пола, имеющие сексуальных партнеров, и субъекты женского пола с потенциалом к ​​деторождению должны согласиться принимать эффективные методы контрацепции (например, пероральные контрацептивы, внутриматочные противозачаточные средства или презервативы) от скрининга до истечения как минимум 1 года после инъекционной инфузии GC012F или до тех пор, пока два последовательных теста проточной цитометрии не покажут отсутствие CAR-T-клеток (в зависимости от того, что произойдет позже). Субъекты мужского пола должны согласиться использовать презервативы во время полового контакта с беременными женщинами или женщинами с фертильностью в течение как минимум 1 года после введения инъекции GC012F, даже если была выполнена успешная вазэктомия;
  11. Имеется венозный доступ для забора крови, противопоказаний для лейкафереза ​​нет.

Критерии исключения:

• Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

  1. Субъекты имеют в анамнезе тяжелую гиперчувствительность или аллергию;
  2. Любые противопоказания для флударабина, циклофосфамида и любого компонента исследуемого препарата;
  3. Введение внутривенного иммуноглобулина или плазмаферез или иммуноадсорбционная терапия в течение 4 недель до инфузии;
  4. Использование препаратов, нацеленных на В-клетки, включая, помимо прочего, ритуксимаб, белимумаб и телитацицепт, в течение 6 месяцев до афереза;
  5. Применяют такролимус, циклоспорин, азатиоприн, микофенолат, микофенолат, метотрексат и др. в течение 3 недель до афереза;
  6. Лечение неонатальными антагонистами Fc-рецепторов (FcRn) (такими как эфгартигимод и т. д.) в течение 3 недель до афереза.
  7. Использование терапии, ингибирующей комплемент (например, экулизумаба и т. д.) в течение 3 недель до афереза;

  8. Субъекты с любым из следующих заболеваний сердца:

     1. Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
     2. Перенесли нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда или перенесли аортокоронарное шунтирование (АКШ) в течение 6 месяцев до периода скрининга;
     3. Клинически значимые желудочковые аритмии или необъяснимые обмороки в анамнезе, не связанные с вазовагальной реакцией или обезвоживанием; или интервал QTc >480 мс во время скрининга;
     4. В анамнезе тяжелая неишемическая кардиомиопатия.
     5. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения (такие как аномальные изменения мозгового натрийуретического пептида BNP/тропонина и другие показатели) и, по мнению исследователей, пациентов не следует включать в исследование;
  9. Сопровождается другими неконтролируемыми злокачественными опухолями. К участию допускаются субъекты со следующими заболеваниями: опухоли на ранней стадии, получившие радикальное лечение (карцинома in situ или опухоли стадии I или неизъязвленная первичная меланома глубиной <1 мм и без поражения лимфатических узлов), базальноклеточная кожа. рак, плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ или рак молочной железы in situ, который получил потенциальное радикальное лечение;

  10. Тяжелые заболевания, такие как:

      1. Грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции или подозрение на грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции, которые невозможно контролировать или требуют общего внутривенного введения (включая туберкулезную инфекцию с явными признаками активности заболевания);
      2. Значительные клинические признаки деменции или изменений психического статуса;
      3. Любые заболевания центральной нервной системы (ЦНС) или нейродегенеративные заболевания в анамнезе (например, эпилепсия, судороги, паралич, афазия, инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, болезнь Паркинсона, психические расстройства).

  11. Положительные результаты в любом из следующих тестов:

      1. ВИЧ-антитела положительные;
      2. HBsAg положительный; или HBcAb положительный и ДНК HBV выше нижнего предела обнаружения аналитического метода;
      3. Положительный результат на антитела к ВГС с РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения метода анализа; или известный гепатит С в анамнезе без завершения противовирусной терапии в течение ≥24 недель;
      4. Антитела к сифилису положительные.
  12. Ранее получал терапию CAR-T для любой цели;
  13. Предыдущая трансплантация органов или аллогенная трансплантация костного мозга;
  14. Операция в течение 2 недель до лимфодеплеции или планирование операции в течение периода исследования (за исключением плановых процедур местной анестезии, при условии, что они не проводятся в течение 2 недель после инфузии);
  15. Прием живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до лимфодеплеции;
  16. Участие в любом другом клиническом исследовании в течение 4 недель до подписания МКФ или дата подписания МКФ еще в пределах 5 периодов полураспада препарата от последней дозы в последнем клиническом исследовании (в зависимости от того, что дольше);
  17. Беременные женщины или кормящие женщины, которые не согласны воздерживаться от грудного вскармливания, мужчины и женщины, у которых есть план бесплодия во время участия в этом исследовании или в течение 1 года после получения исследуемого лечения;
  18. На основании шкалы оценки тяжести самоубийства Колумбии (C-SSRS) у субъектов было текущее намерение совершить самоубийство, т. е. пункт 4 C-SSRS о «самоубийстве» (намерение действовать, но активные суицидальные мысли без конкретного плана) или на вопрос 5 (активные суицидальные мысли с конкретным планом и намерением) ответил «да» или имел в анамнезе суицидальное поведение
  19. Любая ситуация, которая, по мнению исследователя, может помешать участию субъекта во всем исследовании, исказить результаты исследования или противоречить интересам субъекта.