Časná explorativní klinická studie injekce GC012F v léčbě refrakterní generalizované myasthenia gravis (KY2024-853)

Kritéria zahrnutí:

• Do této studie mohou být zařazeni subjekty, které splňují všechna následující kritéria:

  1. Subjekty nebo jejich zákonní zástupci dobrovolně podepisují ICF a jsou ochotni a schopni dodržovat postup v této studii.
  2. Věk mezi 18 a 75 lety (včetně 75), bez omezení pohlaví;
  3. Pacienti s potvrzenou refrakterní GMG a klinickou klasifikací podle MGFA je při screeningu IIa-IVb (včetně IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa a IVb);
  4. Při screeningu musí být skóre MG-ADL ≥6, přičemž oční příznaky představují méně než 50 % celkového skóre a QMG musí být ≥11;
  5. Neúčinnost konvenční léčby a/nebo nedostatek účinných terapeutických možností s odkazem na relaps nebo exacerbaci po standardní léčbě hormony, imunosupresivy (např. azathioprin, mykofenolát mofetil, takrolimus, cyklosporin A, cyklofosfamid, methotrexát atd.) např. rituximab);
  6. Pokud subjekt v současné době užívá kortikosteroidy, dávka prednisonu nesmí překročit 30 mg/den (nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů) a musí zůstat stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před infuzí;
  7. Pouze subjekty s pozitivními MG-specifickými autoprotilátkami: titr/hladina protilátek proti acetylcholinovému receptoru (anti-AChR) nebo protilátek proti svalově specifické kináze (anti-MuSK) musí být nad horním normálním limitem referenční laboratoře (UNL);

  8. Výsledky laboratorních testů během období screeningu musí splňovat všechna následující kritéria:

     1. Neu ≥1,0 ​​x 109/l; Hb > 8,0 g/dl; PLT ≥50 × 109/l;
     2. ALT ≤ 3 × ULN; AST ≤ 3 × ULN; TBIL <2 × ULN (DBIL ≤ 1,5 × ULN pro subjekty s Gilbertovým syndromem)
     3. Clearance kreatininu (19.3 Příloha 3) ≥30 ml/min;
     4. APTT ≤ 1,5 × ULN, PT ≤ 1,5 × ULN;
     5. LVEF ≥50 % na základě echokardiografie, bez nálezu perikardiálního výpotku.

  9. Ženy ve fertilním věku (WCBP) by měly:

     1. mít negativní těhotenský test na β lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru potvrzený vyšetřovateli během období screeningu;
     2. Souhlasíte s tím, že se vyhnete kojení během období studie alespoň 1 rok po infuzi GC012F Injection nebo dokud dva po sobě jdoucí testy průtokové cytometrie neukážou nepřítomnost CAR-T buněk (podle toho, co nastane později).
  10. Všichni muži, kteří mají sexuální partnery a ženy s potenciálem otěhotnět, musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních metod (např. perorální antikoncepční pilulky, nitroděložní tělísko nebo kondomy) od screeningu počínaje alespoň 1 rok po injekční infuzi GC012F nebo dokud dva po sobě jdoucí testy průtokové cytometrie neprokážou nepřítomnost CAR-T buněk (podle toho, co nastane později). Muži musí souhlasit s používáním kondomů během sexuálního kontaktu s těhotnými ženami nebo ženami s plodností po dobu alespoň 1 roku po infuzi GC012F Injection, i když byla provedena úspěšná vasektomie;
  11. Pro odběr krve je k dispozici žilní přístup a žádné kontraindikace pro leukaferézu.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeny:

  1. Subjekty mají v anamnéze těžkou přecitlivělost nebo alergii;
  2. Jakékoli kontraindikace pro fludarabin, cyklofosfamid a kteroukoli složku hodnoceného přípravku;
  3. Podání intravenózního imunoglobulinu nebo plazmaferézy nebo imunoadsorpční léčby během 4 týdnů před infuzí;
  4. Použití léků cílených na B-buňky, včetně, ale bez omezení na rituximab, Belimumab a Telitacicept, během 6 měsíců před aferézou;
  5. Použitý takrolimus, cyklosporin, azathioprin, mykofenolát, mykofenolát, methotrexát atd. během 3 týdnů před aferézou;
  6. Léčba neonatálními antagonisty Fc receptoru (FcRn) (jako je Efgartigimod atd.) během 3 týdnů před aferézou
  7. Použití terapie inhibice komplementu (jako je eculizumab atd.) během 3 týdnů před aferézou;

  8. Subjekty s některou z následujících srdečních chorob:

     1. městnavé srdeční selhání (New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV);
     2. prodělal nestabilní anginu pectoris, infarkt myokardu nebo podstoupil bypass koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před obdobím screeningu;
     3. Klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelná synkopa v anamnéze, která není způsobena vazovagální reakcí nebo dehydratací; nebo QTc interval >480 ms během screeningu;
     4. Těžká neischemická kardiomyopatie v anamnéze.
     5. Závažné kardiovaskulární abnormality (jako je abnormální mozkový natriuretický peptid BNP/troponin a další indikátory) a výzkumníci odhadují, že pacienti by neměli být zařazeni;
  9. Doprovázené dalšími nekontrolovanými maligními nádory. Subjekty s následujícími stavy budou způsobilé: nádory v raném stadiu, které podstoupily kurativní léčbu (karcinom in situ nebo nádor ve stadiu I, nebo neulcerovaný primární melanom s hloubkou <1 mm a bez postižení lymfatických uzlin), kůže bazálních buněk rakovina, spinocelulární karcinom kůže, karcinom děložního čípku in situ nebo rakovina prsu in situ, která obdržela potenciální kurativní léčbu;

  10. Závažné základní zdravotní stavy, jako jsou:

      1. Plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce nebo podezření na plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, které nelze kontrolovat nebo vyžadují obecné intravenózní podání (včetně tuberkulózní infekce s jasnými známkami aktivity onemocnění);
      2. Významné klinické známky demence nebo změn duševního stavu;
      3. Anamnéza jakéhokoli centrálního nervového systému (CNS) nebo neurodegenerativních onemocnění (např. epilepsie, záchvaty, paralýza, afázie, mrtvice, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, psychiatrické poruchy).

  11. Pozitivní výsledky v kterémkoli z následujících testů:

      1. HIV pozitivní protilátky;
      2. HBsAg pozitivní; nebo HBcAb pozitivní a HBV-DNA nad spodní hranicí detekce analytické metody;
      3. HCV protilátka pozitivní s HCV RNA nad spodní hranicí detekce analytické metody; nebo známá anamnéza hepatitidy C bez dokončení antivirové léčby po dobu ≥ 24 týdnů;
      4. Pozitivní protilátky proti syfilis.
  12. Absolvoval předchozí terapii CAR-T pro jakýkoli cíl;
  13. Předchozí transplantace orgánů nebo alogenní transplantace kostní dřeně;
  14. Chirurgický zákrok během 2 týdnů před lymfodeplecí nebo plánování chirurgického zákroku během období studie (kromě plánovaných procedur v lokální anestezii, pokud nebudou provedeny do 2 týdnů po infuzi);
  15. Příjem živé atenuované vakcíny během 4 týdnů před lymfodeplecí;
  16. Účast v jakékoli jiné klinické studii během 4 týdnů před podepsáním ICF nebo datum podpisu ICF stále do 5 poločasů léčiva od poslední dávky v poslední klinické studii (podle toho, co je delší);
  17. Těhotné ženy nebo kojící ženy, které nesouhlasí s tím, že se zdrží kojení, muži a ženy, kteří mají plán fertility během účasti v této studii nebo do 1 roku po podání studijní léčby;
  18. Na základě Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) subjekty měly aktuální úmysl spáchat sebevraždu, tj. C-SSRS položka 4 o „sebevraždě“ (záměr jednat, ale aktivní sebevražedné myšlenky bez konkrétního plánu) nebo otázka 5 (aktivní sebevražedné myšlenky s konkrétním plánem a záměrem) odpověděl „ano“ nebo měl současnou historii sebevražedného chování
  19. Jakákoli situace, která by podle úsudku vyšetřovatele mohla narušit účast subjektu v celém hodnocení, zmást výsledky hodnocení nebo být v rozporu s nejlepšími zájmy subjektu