Une première étude clinique exploratoire de l'injection de GC012F dans le traitement de la myasthénie grave généralisée réfractaire (KY2024-853)

Critères d'intégration :

• Les sujets répondant à tous les critères suivants peuvent être inclus dans cette étude :

  1. Les sujets ou leur représentant légal signant volontairement l'ICF, et disposés et capables de suivre la procédure dans cette étude.
  2. Âgé entre 18 et 75 ans (dont 75), pas de limitation de sexe ;
  3. Patients avec GMG réfractaire confirmé et la classification clinique selon MGFA est IIa-IVb (y compris IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa et IVb) lors du dépistage ;
  4. Au dépistage, le score MG-ADL doit être ≥6, les symptômes oculaires représentant moins de 50 % du score total, et le QMG doit être ≥11 ;
  5. Inefficacité du traitement conventionnel et/ou manque d'options thérapeutiques efficaces, faisant référence à une rechute ou une exacerbation après des traitements standards avec des hormones, des immunosuppresseurs (par ex. azathioprine, mycophénolate mofétil, tacrolimus, cyclosporine A, cyclophosphamide, méthotrexate, etc.) ou des agents biologiques ( par exemple, le rituximab);
  6. Si le sujet utilise actuellement des corticostéroïdes, la dose de prednisone ne doit pas dépasser 30 mg/jour (ou la dose équivalente d'autres corticostéroïdes) et doit rester stable pendant au moins 4 semaines avant la perfusion ;
  7. Uniquement les sujets présentant des autoanticorps spécifiques à la MG positifs : le titre/niveau d'anticorps anti-récepteur de l'acétylcholine (anti-AChR) ou d'anticorps kinase spécifique du muscle (anti-MuSK) doit être supérieur à la limite normale supérieure (UNL) du laboratoire de référence ;

  8. Les résultats des tests de laboratoire pendant la période de sélection doivent répondre à tous les critères suivants :

     1. Neu ≥1,0 ​​× 109/L ; Hb ≥8,0 g/dL ; PLT ≥50 × 109/L ;
     2. ALT ≤3 × LSN ; AST ≤3 × LSN ; TBIL <2 × LSN (DBIL ≤1,5 ​​× LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert)
     3. Clairance de la créatinine (19.3 Annexe 3) ≥30 mL/min ;
     4. APTT ≤1,5 ​​× LSN, PT ≤1,5 ​​× LSN ;
     5. FEVG ≥ 50 % sur la base de l'échocardiographie, aucun résultat d'épanchement péricardique.

  9. Les femmes en âge de procréer (WCBP) devraient :

     1. Avoir un test de grossesse sérique négatif à la β gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) confirmé par les enquêteurs pendant la période de dépistage ;
     2. Acceptez d'éviter d'allaiter pendant la période d'étude jusqu'à au moins 1 an après la perfusion de GC012F Injection ou jusqu'à ce que deux tests de cytométrie en flux consécutifs montrent l'absence de cellules CAR-T (selon la dernière éventualité).
  10. Tous les sujets masculins ayant des partenaires sexuels et les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter de prendre des méthodes contraceptives efficaces (par ex. pilules contraceptives orales, dispositif intra-utérin ou préservatifs) à partir du dépistage commençant jusqu'à au moins 1 an après la perfusion injectable de GC012F ou jusqu'à ce que deux tests de cytométrie en flux consécutifs montrent l'absence de cellules CAR-T (selon la dernière éventualité). Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser des préservatifs lors de contacts sexuels avec des femmes enceintes ou des femmes fertiles pendant au moins 1 an après la perfusion de GC012F injectable, même si une vasectomie réussie a été réalisée ;
  11. Accès veineux disponible pour le prélèvement sanguin et aucune contre-indication à la leucaphérèse.

Critères d'exclusion :

• Les sujets répondant à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

  1. Les sujets ont des antécédents d'hypersensibilité ou d'allergie sévère ;
  2. Toute contre-indication à la fludarabine, au cyclophosphamide et à tout composant du produit expérimental ;
  3. Administration d'immunoglobulines intraveineuses ou de plasmaphérèse ou d'un traitement d'immunoadsorption dans les 4 semaines précédant la perfusion ;
  4. Utilisation de médicaments ciblant les lymphocytes B, y compris, mais sans s'y limiter, le rituximab, le belimumab et le telitacicept, dans les 6 mois précédant l'aphérèse ;
  5. Tacrolimus, cyclosporine, azathioprine, mycophénolate, mycophénolate, méthotrexate, etc. utilisés dans les 3 semaines précédant l'aphérèse ;
  6. Traitement par des antagonistes néonatals des récepteurs Fc (FcRn) (tels que l'Efgartigimod, etc.) dans les 3 semaines précédant l'aphérèse
  7. Utilisation d'un traitement d'inhibition du complément (tel que l'éculizumab, etc.) dans les 3 semaines précédant l'aphérèse ;

  8. Sujets atteints de l'une des maladies cardiaques suivantes :

     1. Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)) ;
     2. Vous avez souffert d'angor instable, d'infarctus du myocarde ou avez subi un pontage aorto-coronarien (PAC) dans les 6 mois précédant la période de dépistage ;
     3. Arythmies ventriculaires cliniquement significatives ou antécédents de syncope inexpliquée non dus à une réaction vasovagale ou à une déshydratation ; ou un intervalle QTc > 480 ms pendant le dépistage ;
     4. Antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère.
     5. Anomalies cardiovasculaires graves (telles qu'une anomalie du peptide natriurétique cérébral BNP/troponine et d'autres indicateurs) et les enquêteurs estiment que les patients ne devraient pas être inscrits ;
  9. Accompagné d'autres tumeurs malignes incontrôlées. Les sujets présentant les conditions suivantes seront éligibles : tumeurs à un stade précoce ayant reçu un traitement curatif (carcinome in situ ou tumeurs de stade I, ou mélanome primaire non ulcéré d'une profondeur <1 mm et sans atteinte des ganglions lymphatiques), peau basocellulaire. cancer, carcinome épidermoïde de la peau, carcinome cervical in situ ou cancer du sein in situ ayant reçu un traitement curatif potentiel ;

  10. Conditions médicales sous-jacentes graves, telles que :

      1. Infections fongiques, bactériennes, virales ou autres, ou suspicion d'infections fongiques, bactériennes, virales ou autres qui ne peuvent pas être contrôlées ou nécessitent une administration intraveineuse générale (y compris l'infection tuberculeuse lorsqu'il existe des preuves claires d'activité de la maladie) ;
      2. Preuve clinique significative de démence ou de changements dans l’état mental ;
      3. Antécédents de maladies du système nerveux central (SNC) ou neurodégénératives (par exemple, épilepsie, convulsions, paralysie, aphasie, accident vasculaire cérébral, lésions cérébrales graves, démence, maladie de Parkinson, troubles psychiatriques).

  11. Résultats positifs à l’un des tests suivants :

      1. Positif aux anticorps anti-VIH ;
      2. AgHBs positif ; ou HBcAb positif et HBV-ADN au-dessus de la limite inférieure de détection de la méthode analytique ;
      3. Anticorps VHC positifs avec ARN VHC au-dessus de la limite inférieure de détection de la méthode d'analyse ; ou antécédents connus d'hépatite C sans achèvement du traitement antiviral pendant ≥ 24 semaines ;
      4. Anticorps syphilis positifs.
  12. A reçu un traitement antérieur par CAR-T pour n'importe quelle cible ;
  13. Greffe d'organe antérieure ou greffes allogéniques de moelle osseuse ;
  14. Chirurgie dans les 2 semaines précédant la lymphodéplétion ou planification d'une intervention chirurgicale pendant la période d'étude (sauf pour les procédures d'anesthésie locale planifiées, à condition qu'elles ne soient pas réalisées dans les 2 semaines après la perfusion) ;
  15. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la lymphodéplétion ;
  16. Participation à tout autre essai clinique dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF, ou la date de signature de l'ICF toujours dans les 5 demi-vies du médicament à compter de la dernière dose du dernier essai clinique (selon la période la plus longue) ;
  17. Les femmes enceintes ou allaitantes qui n'acceptent pas de s'abstenir d'allaiter, les hommes et les femmes qui ont un plan de fertilité pendant leur participation à cette étude ou dans l'année suivant le traitement à l'étude ;
  18. Sur la base de l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), les sujets avaient une intention actuelle de se suicider, c'est-à-dire l'élément 4 du C-SSRS sur le « suicide » (intention d'agir, mais idées suicidaires actives sans plan spécifique) ou à la question 5 (idées suicidaires actives avec un plan et une intention spécifiques) a répondu « oui » ou avait des antécédents actuels de comportement suicidaire
  19. Toute situation qui, de l'avis de l'enquêteur, peut interférer avec la participation du sujet à l'ensemble de l'essai, fausser les résultats de l'essai ou être contraire au meilleur intérêt du sujet.