Een vroege verkennende klinische studie van GC012F-injectie bij de behandeling van refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis (KY2024-853)

Inclusiecriteria:

• Onderwerpen die aan alle volgende criteria voldoen, kunnen in dit onderzoek worden opgenomen:

  1. Proefpersonen of hun wettelijke vertegenwoordiger ondertekenen vrijwillig de ICF en zijn bereid en in staat de procedure in dit onderzoek te volgen.
  2. Leeftijd tussen 18 en 75 jaar (inclusief 75), geen geslachtsbeperking;
  3. Patiënten met bevestigde refractaire GMG en de klinische classificatie volgens MGFA is IIa-IVb (inclusief IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa en IVb) bij screening;
  4. Bij screening moet de MG-ADL-score ≥6 zijn, waarbij oogsymptomen minder dan 50% van de totale score uitmaken, en QMG moet ≥11 zijn;
  5. Ineffectiviteit van conventionele behandeling en/of gebrek aan effectieve therapeutische opties, verwijzend naar terugval of exacerbatie na standaardbehandelingen met hormonen, immunosuppressiva (bijv. azathioprine, mycofenolaatmofetil, tacrolimus, cyclosporine A, cyclofosfamide, methotrexaat, enz.) of biologische middelen ( bijvoorbeeld rituximab);
  6. Als de patiënt momenteel corticosteroïden gebruikt, mag de dosis prednison niet hoger zijn dan 30 mg/dag (of de equivalente dosis van andere corticosteroïden) en moet deze gedurende ten minste 4 weken vóór de infusie stabiel blijven;
  7. Alleen proefpersonen met positieve MG-specifieke auto-antilichamen: de titer/niveau van anti-acetylcholinereceptor (anti-AChR) antilichamen of spierspecifieke kinase (anti-MuSK) antilichamen moet boven de bovengrens van het normale niveau (UNL) van het referentielaboratorium liggen;

  8. De resultaten van laboratoriumtests tijdens de screeningperiode moeten aan alle volgende criteria voldoen:

     1. Neu ≥1,0 ​​× 109/l; Hb ≥8,0 g/dl; PLT ≥50 × 109/l;
     2. ALT ≤3 × ULN; AST ≤3 × ULN; TBIL <2 × ULN (DBIL ≤1,5 ​​× ULN voor personen met het Gilbert-syndroom)
     3. Creatinineklaring (19.3 Bijlage 3) ≥30 ml/min;
     4. APTT ≤1,5 ​​× ULN, PT ≤1,5 ​​× ULN;
     5. LVEF ≥50% gebaseerd op echocardiografie, geen bevindingen van pericardiale effusie.

  9. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WCBP) moeten:

     1. Een negatieve serum-β-humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-zwangerschapstest laten bevestigen door onderzoekers tijdens de screeningperiode;
     2. Ga akkoord om borstvoeding te vermijden tijdens de onderzoeksperiode tot ten minste 1 jaar na de infusie van GC012F Injection of totdat twee opeenvolgende flowcytometrietests de afwezigheid van CAR-T-cellen aantonen (afhankelijk van wat zich later voordoet).
  10. Alle mannelijke proefpersonen die seksuele partners hebben en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. orale anticonceptiepillen, spiraaltje of condooms) vanaf de screening beginnend tot ten minste 1 jaar na GC012F injectie-infusie of totdat twee opeenvolgende flowcytometrietests de afwezigheid van CAR-T-cellen aantonen (afhankelijk van wat zich later voordoet). Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen condooms te gebruiken tijdens seksueel contact met zwangere vrouwen of vrouwen met vruchtbaarheid gedurende ten minste 1 jaar na de infusie van GC012F Injection, zelfs als een succesvolle vasectomie is uitgevoerd;
  11. Veneuze toegang beschikbaar voor bloedafname en geen contra-indicaties voor leukaferese.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

  1. Proefpersonen hebben een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid of allergie;
  2. Eventuele contra-indicaties voor fludarabine, cyclofosfamide en enig bestanddeel van het onderzoeksproduct;
  3. Toediening van intraveneuze immunoglobuline of plasmaferese of immunoadsorptiebehandeling binnen 4 weken voorafgaand aan de infusie;
  4. Gebruik van op B-cellen gerichte geneesmiddelen, waaronder maar niet beperkt tot rituximab, Belimumab en Telitacicept, binnen 6 maanden voorafgaand aan de aferese;
  5. Gebruikt tacrolimus, cyclosporine, azathioprine, mycofenolaat, mycofenolaat, methotrexaat, enz., binnen 3 weken voorafgaand aan de aferese;
  6. Behandeling met neonatale Fc-receptor (FcRn)-antagonisten (zoals Efgartigimod, enz.) binnen 3 weken voorafgaand aan de aferese
  7. Gebruik van complementremmingstherapie (zoals eculizumab, enz.) binnen 3 weken voorafgaand aan de aferese;

  8. Personen met een van de volgende hartziekten:

     1. Congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV);
     2. Ervaren instabiele angina pectoris, een hartinfarct of een coronaire bypass-transplantatie (CABG) ondergaan binnen 6 maanden voorafgaand aan de screeningsperiode;
     3. Klinisch significante ventriculaire aritmieën of een voorgeschiedenis van onverklaarde syncope die niet het gevolg is van vasovagale reactie of uitdroging; of een QTc-interval >480 ms tijdens screening;
     4. Geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie.
     5. Ernstige cardiovasculaire afwijkingen (zoals abnormaal natriuretisch peptide BNP/troponine in de hersenen en andere indicatoren) en de onderzoekers zijn van mening dat de patiënten niet mogen worden geïncludeerd;
  9. Vergezeld van andere ongecontroleerde kwaadaardige tumoren. Proefpersonen met de volgende aandoeningen komen in aanmerking: tumoren in een vroeg stadium die een curatieve behandeling hebben ondergaan (carcinoom in situ of stadium I-tumoren, of niet-ulcera primair melanoom met een diepte <1 mm en zonder betrokkenheid van lymfeklieren), basale celhuid kanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid, baarmoederhalscarcinoom in situ of borstkanker in situ die mogelijk curatieve behandeling heeft ondergaan;

  10. Ernstige onderliggende medische aandoeningen, zoals:

      1. Schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties of vermoedelijke schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties die niet onder controle kunnen worden gebracht of die algemene intraveneuze toediening vereisen (inclusief tuberculose-infectie waarbij er duidelijk bewijs is van ziekteactiviteit);
      2. Significant klinisch bewijs van dementie of veranderingen in de mentale toestand;
      3. Voorgeschiedenis van ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS) of neurodegeneratieve ziekten (bijv. epilepsie, toevallen, verlamming, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, psychiatrische stoornissen).

  11. Positieve resultaten in een van de volgende tests:

      1. HIV-antilichaam positief;
      2. HBsAg-positief; of HBcAb-positief en HBV-DNA boven de onderste detectiegrens van de analysemethode;
      3. HCV-antilichaam positief met HCV-RNA boven de onderste detectielimiet van de analysemethode; of een bekende voorgeschiedenis van hepatitis C zonder voltooiing van antivirale therapie gedurende ≥24 weken;
      4. Syfilis-antilichaam positief.
  12. Eerdere behandeling met CAR-T ontvangen voor elk doel;
  13. Eerdere orgaantransplantaties of allogene beenmergtransplantaties;
  14. Een operatie binnen 2 weken voorafgaand aan de lymfodendepletie of wanneer u van plan bent een operatie te ondergaan tijdens de onderzoeksperiode (behalve voor geplande lokale anesthesieprocedures, op voorwaarde dat deze niet binnen 2 weken na de infusie worden uitgevoerd);
  15. Ontvangst van een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan lymfodepletie;
  16. Deelname aan een andere klinische studie binnen 4 weken voorafgaand aan de ondertekening van de ICF, of de datum van ondertekening van de ICF nog steeds binnen de 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel vanaf de laatste dosis in de laatste klinische studie (welke van de twee langer is);
  17. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven en die er niet mee instemmen om geen borstvoeding te geven, mannen en vrouwen die een vruchtbaarheidsplan hebben tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 1 jaar na ontvangst van de onderzoeksbehandeling;
  18. Gebaseerd op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), hadden proefpersonen een huidige intentie om zelfmoord te plegen, dat wil zeggen C-SSRS item 4 over "zelfmoord" (intentie om te handelen, maar actieve zelfmoordgedachten zonder een specifiek plan) of vraag 5 (actieve suïcidale gedachten met een specifiek plan en intentie) beantwoordde "ja" of had een recente geschiedenis van suïcidaal gedrag
  19. Elke situatie die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het gehele onderzoek kan verstoren, de onderzoeksresultaten kan verwarren of in strijd kan zijn met de belangen van de proefpersoon