Um estudo clínico exploratório inicial da injeção de GC012F no tratamento da miastenia gravis generalizada refratária (KY2024-853)

Critérios de inclusão:

• Sujeitos que atendam a todos os critérios a seguir podem ser incluídos neste estudo:

  1. Sujeitos ou seu representante legal assinando voluntariamente o TCLE, e dispostos e capazes de seguir o procedimento neste estudo.
  2. Idade entre 18 e 75 anos (incluindo 75), sem limitação de género;
  3. Pacientes com GMG refratária confirmada e a classificação clínica de acordo com MGFA é IIa-IVb (incluindo IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa e IVb) na triagem;
  4. Na triagem, o escore MG-ADL deve ser ≥6, com os sintomas oculares representando menos de 50% do escore total, e o QMG deve ser ≥11;
  5. Ineficácia do tratamento convencional e/ou falta de opções terapêuticas eficazes, referindo-se a recidiva ou exacerbação após tratamentos padrão com hormônios, imunossupressores (por exemplo, azatioprina, micofenolato mofetil, tacrolimus, ciclosporina A, ciclofosfamida, metotrexato, etc.) ou agentes biológicos ( por exemplo, rituximabe);
  6. Se o sujeito estiver usando corticosteróides, a dose de prednisona não deve exceder 30 mg/dia (ou a dose equivalente de outros corticosteróides) e deve permanecer estável por pelo menos 4 semanas antes da infusão;
  7. Somente indivíduos com autoanticorpos específicos para MG positivos: o título/nível de anticorpos anti-receptor de acetilcolina (anti-AChR) ou anticorpos quinase específicos de músculo (anti-MuSK) devem estar acima do limite superior normal do laboratório de referência (UNL);

  8. Os resultados dos testes laboratoriais durante o período de triagem devem atender a todos os seguintes critérios:

     1. Neu ≥1,0 ​​× 109/L; Hb ≥8,0 g/dL; PLT ≥50 × 109/L;
     2. ALT ≤3 × LSN; AST ≤3 × LSN; TBIL <2 × LSN (DBIL ≤1,5 ​​× LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert)
     3. Clearance de creatinina (19.3 Apêndice 3) ≥30 mL/min;
     4. APTT ≤1,5 ​​× LSN, PT ≤1,5 ​​× LSN;
     5. FEVE ≥50% com base na ecocardiografia, sem achados de derrame pericárdico.

  9. Mulheres com potencial para engravidar (WCBP) devem:

     1. Ter um teste de gravidez de β gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) sérico negativo confirmado pelos investigadores durante o período de triagem;
     2. Concorde em evitar a amamentação durante o período do estudo até pelo menos 1 ano após a infusão da injeção de GC012F ou até que dois testes consecutivos de citometria de fluxo mostrem a ausência de células CAR-T (o que ocorrer depois).
  10. Qualquer sujeito do sexo masculino que tenha parceiros sexuais e do sexo feminino com potencial para engravidar deverá concordar em tomar métodos contraceptivos eficazes (por exemplo, pílulas anticoncepcionais orais, dispositivo intrauterino ou preservativos) desde o início da triagem até pelo menos 1 ano após a infusão de injeção de GC012F ou até que dois testes consecutivos de citometria de fluxo mostrem a ausência de células CAR-T (o que ocorrer mais tarde). Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar preservativos durante o contato sexual com mulheres grávidas ou mulheres com fertilidade por pelo menos 1 ano após a infusão da injeção de GC012F, mesmo que uma vasectomia bem-sucedida tenha sido realizada;
  11. Acesso venoso disponível para coleta de sangue e sem contraindicações para leucaferese.

Critérios de exclusão:

• Sujeitos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

  1. Os indivíduos têm histórico de hipersensibilidade ou alergia grave;
  2. Qualquer contra-indicação para fludarabina, ciclofosfamida e qualquer componente do produto sob investigação;
  3. Administração de imunoglobulina intravenosa ou plasmaférese ou tratamento de imunoadsorção nas 4 semanas anteriores à infusão;
  4. Uso de medicamentos direcionados às células B, incluindo, mas não se limitando a, rituximabe, Belimumabe e Telitacicept, nos 6 meses anteriores à aférese;
  5. Usou tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato, micofenolato, metotrexato, etc., nas 3 semanas anteriores à aférese;
  6. Tratamento com antagonistas do receptor Fc neonatal (FcRn) (como Efgartigimod, etc.) nas 3 semanas anteriores à aférese
  7. Uso de terapia de inibição do complemento (como eculizumabe, etc.) nas 3 semanas anteriores à aférese;

  8. Indivíduos com qualquer uma das seguintes doenças cardíacas:

     1. Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
     2. Sofreu de angina instável, infarto do miocárdio ou foi submetido a cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) nos 6 meses anteriores ao período de triagem;
     3. Arritmias ventriculares clinicamente significativas ou história de síncope inexplicável não causada por reação vasovagal ou desidratação; ou um intervalo QTc >480 ms durante a triagem;
     4. História de cardiomiopatia não isquêmica grave.
     5. Anormalidades cardiovasculares graves (como peptídeo natriurético cerebral anormal BNP/ troponina e outros indicadores) e os investigadores estimam que os pacientes não devem ser inscritos;
  9. Acompanhado por outros tumores malignos não controlados. Indivíduos com as seguintes condições serão elegíveis: tumores em estágio inicial que receberam tratamento curativo (carcinoma in situ ou tumores em estágio I, ou melanoma primário não ulcerado com profundidade <1 mm e sem envolvimento de linfonodos), pele basocelular câncer, carcinoma de células escamosas da pele, carcinoma cervical in situ ou câncer de mama in situ que recebeu potencial tratamento curativo;

  10. Condições médicas subjacentes graves, como:

      1. Infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras ou suspeitas de infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras que não podem ser controladas ou requerem administração intravenosa geral (incluindo infecção tuberculosa quando há evidência clara de atividade da doença);
      2. Evidência clínica significativa de demência ou alterações do estado mental;
      3. História de qualquer doença do sistema nervoso central (SNC) ou neurodegenerativa (por exemplo, epilepsia, convulsões, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, distúrbios psiquiátricos).

  11. Resultados positivos em qualquer um dos seguintes testes:

      1. Anticorpo HIV positivo;
      2. HBsAg positivo; ou HBcAb positivo e HBV-DNA acima do limite inferior de detecção do método analítico;
      3. Anticorpo HCV positivo com RNA HCV acima do limite inferior de detecção do método de análise; ou história conhecida de hepatite C sem conclusão da terapia antiviral por ≥24 semanas;
      4. Anticorpo para sífilis positivo.
  12. Recebeu terapia prévia de CAR-T para qualquer alvo;
  13. Transplante prévio de órgãos ou transplante alogênico de medula óssea;
  14. Cirurgia dentro de 2 semanas antes da linfodepleção ou planejamento de cirurgia durante o período do estudo (exceto para procedimentos planejados de anestesia local, desde que não sejam realizados dentro de 2 semanas após a infusão);
  15. Recebimento de vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à linfodepleção;
  16. Participação em qualquer outro ensaio clínico dentro de 4 semanas antes da assinatura do TCLE, ou na data de assinatura do TCLE ainda dentro de 5 meias-vidas do medicamento a partir da última dose no último ensaio clínico (o que for mais longo);
  17. Mulheres grávidas ou lactantes que não concordam em se abster de amamentar, homens e mulheres que tenham um plano de fertilidade durante a participação neste estudo ou dentro de 1 ano após receberem o tratamento do estudo;
  18. Com base na Escala de Avaliação de Gravidade de Suicídio de Columbia (C-SSRS), os indivíduos tinham uma intenção atual de cometer suicídio, ou seja, item 4 do C-SSRS sobre "suicídio" (intenção de agir, mas ideação suicida ativa sem um plano específico) ou questão 5 (ideação suicida ativa com plano e intenção específicos) respondeu “sim” ou tinha histórico atual de comportamento suicida
  19. Qualquer situação que, no julgamento do investigador, possa interferir na participação do sujeito em todo o ensaio, confundir os resultados do ensaio ou ser contrária aos melhores interesses do sujeito