En tidlig eksplorativ klinisk undersøgelse af GC012F-injektion til behandling af refraktær generaliseret myasthenia gravis (KY2024-853)

Inklusionskriterier:

• Emner, der opfylder alle følgende kriterier, kan inkluderes i denne undersøgelse:

  1. Forsøgspersoner eller deres juridiske repræsentant underskriver frivilligt ICF og er villige og i stand til at følge proceduren i denne undersøgelse.
  2. I alderen mellem 18 og 75 år (inklusive 75), ingen kønsbegrænsning;
  3. Patienter med bekræftet refraktær GMG, og den kliniske klassificering ifølge MGFA er IIa-IVb (inklusive IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa og IVb) ved screening;
  4. Ved screening skal MG-ADL-score være ≥6, med okulære symptomer, der udgør mindre end 50 % af den samlede score, og QMG skal være ≥11;
  5. Ineffektivitet af konventionel behandling og/eller mangel på effektive terapeutiske muligheder, der refererer til tilbagefald eller forværring efter standardbehandlinger med hormoner, immunsuppressiva (f.eks. azathioprin, mycophenolatmofetil, tacrolimus, cyclosporin A, cyclophosphamid, methotrexat, etc.), f.eks. rituximab);
  6. Hvis forsøgspersonen i øjeblikket bruger kortikosteroider, må dosis af prednison ikke overstige 30 mg/dag (eller den tilsvarende dosis af andre kortikosteroider) og skal forblive stabil i mindst 4 uger før infusion;
  7. Kun forsøgspersoner med positive MG-specifikke autoantistoffer: Titeren/niveauet af anti-acetylcholin receptor (anti-AChR) antistoffer eller muskelspecifikke kinase (anti-MuSK) antistoffer skal være over referencelaboratoriets øvre normalgrænse (UNL);

  8. Resultaterne af laboratorietest i screeningsperioden skal opfylde alle følgende kriterier:

     1. Neu ≥1,0 ​​x 109/L; Hb ≥8,0 g/dL; PLT ≥50 x 109/L;
     2. ALT ≤3 × ULN; AST ≤3 × ULN; TBIL <2 × ULN (DBIL ≤1,5 ​​× ULN for personer med Gilberts syndrom)
     3. Kreatininclearance (19.3 Bilag 3) ≥30 ml/min;
     4. APTT ≤1,5 ​​× ULN, PT ≤1,5 ​​× ULN;
     5. LVEF ≥50 % baseret på ekkokardiografi, ingen fund af perikardiel effusion.

  9. Kvinder i den fødedygtige alder (WCBP) bør:

     1. Få en negativ serum β humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest bekræftet af efterforskere i screeningsperioden;
     2. Aftal at undgå amning i undersøgelsesperioden indtil mindst 1 år efter infusion af GC012F-injektion eller indtil to på hinanden følgende flowcytometritest viser fravær af CAR-T-celler (alt efter hvad der indtræffer senere).
  10. Alle mandlige forsøgspersoner, der har seksuelle partnere og kvindelige forsøgspersoner med den fødedygtige alder, skal acceptere at tage effektive præventionsmetoder (f. p-piller, intrauterint apparat eller kondomer) fra screeningen starter indtil mindst 1 år efter GC012F injektionsinfusion eller indtil to på hinanden følgende flowcytometritest viser fravær af CAR-T-celler (alt efter hvad der indtræffer senere). Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge kondomer under seksuel kontakt med gravide kvinder eller kvinder med fertilitet i mindst 1 år efter infusionen af ​​GC012F-injektion, selv hvis en vellykket vasektomi er blevet udført;
  11. Venøs adgang tilgængelig for blodopsamling, og ingen kontraindikationer for leukaferese.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

  1. Forsøgspersoner har en historie med svær overfølsomhed eller allergi;
  2. Enhver kontraindikation for fludarabin, cyclophosphamid og enhver komponent i forsøgsproduktet;
  3. Administration af intravenøs immunoglobulin eller plasmaferese eller immunadsorptionsbehandling inden for 4 uger før infusion;
  4. Brug af B-cellemålrettede lægemidler, inklusive men ikke begrænset til rituximab, Belimumab og Telitacicept, inden for 6 måneder før aferese;
  5. Brugt tacrolimus, cyclosporin, azathioprin, mycophenolat, mycophenolat, methotrexat osv. inden for 3 uger før aferese;
  6. Behandling med neonatale Fc-receptor (FcRn) antagonister (såsom Efgartigimod osv.) inden for 3 uger før aferese
  7. Brug af komplementhæmningsterapi (såsom eculizumab osv.) inden for 3 uger før aferese;

  8. Personer med en af ​​følgende hjertesygdomme:

     1. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV);
     2. Oplevet ustabil angina, myokardieinfarkt eller gennemgik koronar bypasstransplantation (CABG) inden for 6 måneder før screeningsperioden;
     3. Klinisk signifikante ventrikulære arytmier eller en historie med uforklarlig synkope, der ikke skyldes vasovagal reaktion eller dehydrering; eller et QTc-interval >480 ms under screening;
     4. Anamnese med svær ikke-iskæmisk kardiomyopati.
     5. Alvorlige kardiovaskulære abnormiteter (såsom unormalt hjernenatriuretisk peptid BNP/troponin og andre indikatorer) og efterforskerne vurderer, at patienterne ikke bør indskrives;
  9. Ledsaget af andre ukontrollerede maligne tumorer. Forsøgspersoner med følgende tilstande vil være berettigede: tumorer i tidligt stadie, der har modtaget helbredende behandling (carcinom in situ eller stadium I tumorer eller ikke-ulcereret primært melanom med en dybde <1 mm og ingen involvering af lymfeknuder), basalcellehud cancer, pladecellecarcinom i huden, cervikal carcinom in situ eller brystkræft in situ, der har modtaget potentiel helbredende behandling;

  10. Alvorlige underliggende medicinske tilstande, såsom:

      1. Svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner eller mistænkte svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner, der ikke kan kontrolleres eller kræver generel intravenøs administration (herunder tuberkuloseinfektion, hvor der er tydelige tegn på sygdomsaktivitet);
      2. Signifikante kliniske tegn på demens eller mentale statusændringer;
      3. Anamnese med ethvert centralnervesystem (CNS) eller neurodegenerative sygdomme (f.eks. epilepsi, kramper, lammelser, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, psykiatriske lidelser).

  11. Positive resultater i en af ​​følgende tests:

      1. HIV antistof positiv;
      2. HBsAg positiv; eller HBcAb-positiv og HBV-DNA over den nedre detektionsgrænse for analysemetoden;
      3. HCV antistof positivt med HCV RNA over den nedre grænse for detektion af analysemetoden; eller kendt anamnese med hepatitis C uden afslutning af antiviral behandling i ≥24 uger;
      4. Syfilis antistof positiv.
  12. Modtaget tidligere behandling af CAR-T for ethvert mål;
  13. Tidligere organtransplantationer eller allogene knoglemarvstransplantationer;
  14. Kirurgi inden for 2 uger før lymfodepletion eller planlægning af operation i undersøgelsesperioden (undtagen planlagte lokale anæstesiprocedurer, forudsat at de ikke udføres inden for 2 uger efter infusion);
  15. Modtagelse af en levende svækket vaccine inden for 4 uger før lymfodepletion;
  16. Deltagelse i ethvert andet klinisk forsøg inden for 4 uger før underskrivelse af ICF, eller datoen for underskrivelse af ICF stadig inden for 5 halveringstider af lægemidlet fra den sidste dosis i det sidste kliniske forsøg (alt efter hvad der er længst);
  17. Gravide eller ammende kvinder, som ikke accepterer at afholde sig fra amning, mænd og kvinder, der har en fertilitetsplan under deltagelse i denne undersøgelse eller inden for 1 år efter at have modtaget undersøgelsesbehandling;
  18. Baseret på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), havde forsøgspersoner en aktuel intention om at begå selvmord, dvs. C-SSRS punkt 4 om "selvmord" (intention om at handle, men aktive selvmordstanker uden en specifik plan) eller spørgsmål 5 (aktiv selvmordstanker med en specifik plan og hensigt) svarede "ja" eller havde en aktuel historie med selvmordsadfærd
  19. Enhver situation, der efter efterforskerens vurdering kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøget, forvirre forsøgsresultater eller være i modstrid med forsøgspersonens bedste interesser