Un estudio clínico exploratorio temprano de la inyección de GC012F en el tratamiento de la miastenia gravis generalizada refractaria (KY2024-853)

Criterios de inclusión:

• Los sujetos que cumplan con todos los siguientes criterios pueden incluirse en este estudio:

  1. Los sujetos o su representante legal firman voluntariamente el ICF y desean y pueden seguir el procedimiento de este estudio.
  2. Tener entre 18 y 75 años (incluidos 75), sin limitación de género;
  3. Pacientes con GMG refractaria confirmada y la clasificación clínica según MGFA es IIa-IVb (incluidos IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa y IVb) en el momento del cribado;
  4. En la selección, la puntuación MG-ADL debe ser ≥6, con síntomas oculares que representen menos del 50% de la puntuación total, y QMG debe ser ≥11;
  5. Ineficacia del tratamiento convencional y/o falta de opciones terapéuticas efectivas, refiriéndose a recaída o exacerbación después de tratamientos estándar con hormonas, inmunosupresores (p. ej., azatioprina, micofenolato de mofetilo, tacrolimus, ciclosporina A, ciclofosfamida, metotrexato, etc.) o agentes biológicos ( por ejemplo, rituximab);
  6. Si el sujeto actualmente usa corticosteroides, la dosis de prednisona no debe exceder los 30 mg/día (o la dosis equivalente de otros corticosteroides) y debe permanecer estable durante al menos 4 semanas antes de la infusión;
  7. Solo sujetos con autoanticuerpos positivos específicos de MG: el título/nivel de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina (anti-AChR) o anticuerpos quinasa específicos del músculo (anti-MuSK) deben estar por encima del límite superior normal (UNL) del laboratorio de referencia;

  8. Los resultados de las pruebas de laboratorio durante el período de selección deberán cumplir con todos los criterios siguientes:

     1. Neu ≥1,0 ​​× 109/L; Hb ≥8,0 g/dL; PLT ≥50 × 109/L;
     2. ALT ≤3 × LSN; AST ≤3 × LSN; TBIL <2 × LSN (DBIL ≤1,5 ​​× LSN para sujetos con síndrome de Gilbert)
     3. Aclaramiento de creatinina (19.3 Apéndice 3) ≥30 ml/min;
     4. TTPA ≤1,5 ​​× LSN, PT ≤1,5 ​​× LSN;
     5. FEVI ≥50% según ecocardiografía, sin hallazgos de derrame pericárdico.

  9. Las mujeres en edad fértil (WCBP) deben:

     1. Tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana β sérica (β-hCG) negativa confirmada por investigadores durante el período de selección;
     2. Acuerde evitar la lactancia materna durante el período del estudio hasta al menos 1 año después de la infusión de la inyección de GC012F o hasta que dos pruebas de citometría de flujo consecutivas muestren la ausencia de células CAR-T (lo que ocurra más tarde).
  10. Cualquier sujeto masculino que tenga parejas sexuales y sujeto femenino en edad fértil deberá aceptar tomar métodos anticonceptivos eficaces (p. ej. píldoras anticonceptivas orales, dispositivo intrauterino o condones) desde el cribado a partir de al menos 1 año después de la infusión de la inyección GC012F o hasta que dos pruebas de citometría de flujo consecutivas muestren la ausencia de células CAR-T (lo que ocurra más tarde). Los hombres deben aceptar usar condones durante el contacto sexual con mujeres embarazadas o mujeres con fertilidad durante al menos 1 año después de la infusión de la inyección de GC012F, incluso si se ha realizado una vasectomía exitosa;
  11. Acceso venoso disponible para extracción de sangre y sin contraindicaciones para leucoféresis.

Criterios de exclusión:

• Se excluirán del estudio los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:

  1. Los sujetos tienen antecedentes de hipersensibilidad o alergia grave;
  2. Cualquier contraindicación de fludarabina, ciclofosfamida y cualquier componente del producto en investigación;
  3. Administración de inmunoglobulina intravenosa o plasmaféresis o tratamiento de inmunoadsorción dentro de las 4 semanas anteriores a la infusión;
  4. Uso de medicamentos dirigidos a las células B, incluidos, entre otros, rituximab, belimumab y telitacicept, dentro de los 6 meses anteriores a la aféresis;
  5. Se utilizaron tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato, micofenolato, metotrexato, etc., dentro de las 3 semanas anteriores a la aféresis;
  6. Tratamiento con antagonistas del receptor Fc (FcRn) neonatal (como Efgartigimod, etc.) dentro de las 3 semanas previas a la aféresis
  7. Uso de terapia de inhibición del complemento (como eculizumab, etc.) dentro de las 3 semanas anteriores a la aféresis;

  8. Sujetos con cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas:

     1. Insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA));
     2. Experimentó angina inestable, infarto de miocardio o se sometió a un injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores al período de selección;
     3. Arritmias ventriculares clínicamente significativas o antecedentes de síncope inexplicable que no se deben a reacción vasovagal o deshidratación; o un intervalo QTc >480 ms durante el cribado;
     4. Historia de miocardiopatía no isquémica grave.
     5. Anomalías cardiovasculares graves (como péptido natriurético cerebral BNP/troponina anormal y otros indicadores) y los investigadores estiman que los pacientes no deberían ser inscritos;
  9. Acompañado de otros tumores malignos no controlados. Serán elegibles sujetos con las siguientes condiciones: tumores en etapa temprana que hayan recibido tratamiento curativo (carcinoma in situ o tumores en etapa I, o melanoma primario no ulcerado con una profundidad <1 mm y sin afectación de los ganglios linfáticos), piel de células basales cáncer, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de mama in situ que ha recibido un posible tratamiento curativo;

  10. Condiciones médicas subyacentes graves, como:

      1. Infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones o sospechas de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras que no se pueden controlar o requieren administración intravenosa general (incluida la infección por tuberculosis cuando hay evidencia clara de actividad de la enfermedad);
      2. Evidencia clínica significativa de demencia o cambios en el estado mental;
      3. Antecedentes de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) o neurodegenerativas (p. ej., epilepsia, convulsiones, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos).

  11. Resultados positivos en cualquiera de las siguientes pruebas:

      1. Anticuerpos VIH positivos;
      2. HBsAg positivo; o HBcAb positivo y ADN-VHB por encima del límite inferior de detección del método analítico;
      3. Anticuerpo VHC positivo con ARN del VHC por encima del límite inferior de detección del método de análisis; o antecedentes conocidos de hepatitis C sin completar la terapia antiviral durante ≥24 semanas;
      4. Anticuerpos contra sífilis positivos.
  12. Recibió terapia previa de CAR-T para cualquier objetivo;
  13. Trasplante de órganos previo o trasplante alogénico de médula ósea;
  14. Cirugía dentro de las 2 semanas anteriores a la linfodepleción o planificación de una cirugía durante el período del estudio (excepto los procedimientos de anestesia local planificados, siempre que no se realicen dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión);
  15. Recibir una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la linfodepleción;
  16. Participación en cualquier otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del ICF, o la fecha de firma del ICF aún dentro de las 5 vidas medias del medicamento desde la última dosis en el último ensayo clínico (lo que sea más largo);
  17. Mujeres embarazadas o mujeres lactantes que no aceptan abstenerse de amamantar, hombres y mujeres que tienen un plan de fertilidad durante la participación en este estudio o dentro de 1 año después de recibir el tratamiento del estudio;
  18. Según la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS), los sujetos tenían una intención actual de suicidarse, es decir, el ítem 4 de la C-SSRS sobre "suicidio" (intención de actuar, pero ideación suicida activa sin un plan específico) o pregunta 5 (ideación suicida activa con un plan e intención específicos) respondió "sí" o tenía antecedentes actuales de conducta suicida
  19. Cualquier situación que, a juicio del investigador, pueda interferir con la participación del sujeto en todo el ensayo, confundir los resultados del ensayo o ser contraria a los mejores intereses del sujeto.