Eine frühe explorative klinische Studie zur GC012F-Injektion bei der Behandlung der refraktären generalisierten Myasthenia gravis (KY2024-853)

Einschlusskriterien:

• Probanden, die alle folgenden Kriterien erfüllen, können in diese Studie aufgenommen werden:

  1. Die Probanden oder ihr gesetzlicher Vertreter haben die ICF freiwillig unterzeichnet und sind bereit und in der Lage, das Verfahren in dieser Studie zu befolgen.
  2. Im Alter zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich 75), keine Geschlechtsbeschränkung;
  3. Patienten mit bestätigtem refraktärem GMG und der klinischen Klassifizierung gemäß MGFA ist IIa-IVb (einschließlich IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa und IVb) beim Screening;
  4. Beim Screening muss der MG-ADL-Score ≥6 sein, wobei die Augensymptome weniger als 50 % des Gesamtscores ausmachen, und der QMG muss ≥11 sein;
  5. Unwirksamkeit der konventionellen Behandlung und/oder Mangel an wirksamen Therapieoptionen, was auf einen Rückfall oder eine Verschlimmerung nach Standardbehandlungen mit Hormonen, Immunsuppressiva (z. B. Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Tacrolimus, Cyclosporin A, Cyclophosphamid, Methotrexat usw.) oder biologischen Wirkstoffen hinweist ( z. B. Rituximab);
  6. Wenn der Proband derzeit Kortikosteroide einnimmt, darf die Prednison-Dosis 30 mg/Tag (oder die äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide) nicht überschreiten und muss vor der Infusion mindestens 4 Wochen lang stabil bleiben;
  7. Nur Probanden mit positiven MG-spezifischen Autoantikörpern: Der Titer/Spiegel von Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörpern (Anti-AChR) oder muskelspezifischen Kinase-Antikörpern (Anti-MuSK) muss über dem oberen Normalwert (UNL) des Referenzlabors liegen.

  8. Die Ergebnisse der Labortests während des Screening-Zeitraums müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

     1. Neu ≥1,0 ​​× 109/L; Hb ≥8,0 g/dl; PLT ≥50 × 109/L;
     2. ALT ≤3 × ULN; AST ≤3 × ULN; TBIL <2 × ULN (DBIL ≤1,5 ​​× ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom)
     3. Kreatinin-Clearance (19.3 Anhang 3) ≥30 ml/min;
     4. APTT ≤ 1,5 × ULN, PT ≤ 1,5 × ULN;
     5. LVEF ≥ 50 % basierend auf Echokardiographie, kein Befund eines Perikardergusses.

  9. Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP) sollten:

     1. Lassen Sie einen negativen Schwangerschaftstest auf β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG) im Serum von den Prüfärzten während des Screening-Zeitraums bestätigen;
     2. Stimmen Sie zu, das Stillen während des Studienzeitraums bis mindestens 1 Jahr nach der Infusion der GC012F-Injektion oder bis zwei aufeinanderfolgende Durchflusszytometrietests das Fehlen von CAR-T-Zellen zeigen (je nachdem, was später eintritt) zu vermeiden.
  10. Alle männlichen Probanden, die Sexualpartner haben, und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (z. B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar oder Kondome) vom Screening bis mindestens 1 Jahr nach der GC012F-Injektionsinfusion oder bis zwei aufeinanderfolgende Durchflusszytometrietests das Fehlen von CAR-T-Zellen zeigen (je nachdem, was später eintritt). Männliche Probanden müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit schwangeren Frauen oder Frauen mit Fruchtbarkeit für mindestens 1 Jahr nach der Infusion der GC012F-Injektion Kondome zu verwenden, selbst wenn eine erfolgreiche Vasektomie durchgeführt wurde;
  11. Venöser Zugang zur Blutentnahme vorhanden und keine Kontraindikationen für die Leukapherese.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

  1. Die Probanden hatten in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeit oder Allergien.
  2. Jegliche Kontraindikation für Fludarabin, Cyclophosphamid und einen beliebigen Bestandteil des Prüfpräparats;
  3. Verabreichung von intravenösem Immunglobulin oder Plasmapherese oder Immunadsorptionsbehandlung innerhalb von 4 Wochen vor der Infusion;
  4. Verwendung von B-Zell-zielenden Arzneimitteln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Rituximab, Belimumab und Telitacicept, innerhalb von 6 Monaten vor der Apherese;
  5. Tacrolimus, Cyclosporin, Azathioprin, Mycophenolat, Mycophenolat, Methotrexat usw. innerhalb von 3 Wochen vor der Apherese verwendet;
  6. Behandlung mit neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn)-Antagonisten (wie Efgartigimod usw.) innerhalb von 3 Wochen vor der Apherese
  7. Anwendung einer Komplementhemmtherapie (wie Eculizumab usw.) innerhalb von 3 Wochen vor der Apherese;

  8. Personen mit einer der folgenden Herzerkrankungen:

     1. Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA));
     2. innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Zeitraum eine instabile Angina pectoris oder einen Myokardinfarkt erlitten oder sich einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) unterzogen hatte;
     3. Klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder unerklärliche Synkopen in der Vorgeschichte, die nicht auf eine vasovagale Reaktion oder Dehydration zurückzuführen sind; oder ein QTc-Intervall >480 ms während des Screenings;
     4. Vorgeschichte einer schweren nicht-ischämischen Kardiomyopathie.
     5. Schwerwiegende kardiovaskuläre Anomalien (z. B. abnormales natriuretisches Peptid BNP/Troponin im Gehirn und andere Indikatoren) und die Prüfärzte gehen davon aus, dass die Patienten nicht aufgenommen werden sollten;
  9. Begleitet von anderen unkontrollierten bösartigen Tumoren. Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit den folgenden Erkrankungen: Tumoren im Frühstadium, die eine kurative Behandlung erhalten haben (Carcinoma in situ oder Tumoren im Stadium I oder nicht ulzeriertes primäres Melanom mit einer Tiefe <1 mm und ohne Beteiligung der Lymphknoten), Basalzellhaut Krebs, Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ oder Brustkrebs in situ, der potenziell heilend behandelt wurde;

  10. Schwerwiegende Grunderkrankungen, wie zum Beispiel:

      1. Pilz-, bakterielle, virale oder andere Infektionen oder vermutete Pilz-, bakterielle, virale oder andere Infektionen, die nicht kontrolliert werden können oder eine allgemeine intravenöse Verabreichung erfordern (einschließlich Tuberkulose-Infektionen, bei denen eindeutige Anzeichen einer Krankheitsaktivität vorliegen);
      2. Signifikante klinische Hinweise auf Demenz oder Veränderungen des Geisteszustands;
      3. Vorgeschichte von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) oder neurodegenerativer Erkrankungen (z. B. Epilepsie, Krampfanfälle, Lähmungen, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, psychiatrische Störungen).

  11. Positive Ergebnisse bei einem der folgenden Tests:

      1. HIV-Antikörper positiv;
      2. HBsAg positiv; oder HBcAb-positiv und HBV-DNA oberhalb der unteren Nachweisgrenze der Analysemethode;
      3. HCV-Antikörper positiv mit HCV-RNA oberhalb der unteren Nachweisgrenze der Analysemethode; oder bekannte Vorgeschichte von Hepatitis C ohne Abschluss einer antiviralen Therapie für ≥24 Wochen;
      4. Syphilis-Antikörper positiv.
  12. Vorherige CAR-T-Therapie für ein beliebiges Ziel erhalten;
  13. Vorherige Organtransplantation oder allogene Knochenmarktransplantation;
  14. Operation innerhalb von 2 Wochen vor Lymphodepletion oder geplanter Operation während des Studienzeitraums (mit Ausnahme geplanter Lokalanästhesieverfahren, sofern diese nicht innerhalb von 2 Wochen nach der Infusion durchgeführt werden);
  15. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Lymphodepletion;
  16. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Unterzeichnung des ICF oder am Datum der Unterzeichnung des ICF noch innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels ab der letzten Dosis in der letzten klinischen Studie (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist);
  17. Schwangere oder stillende Frauen, die nicht damit einverstanden sind, auf das Stillen zu verzichten, Männer und Frauen, die während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb eines Jahres nach Erhalt der Studienbehandlung einen Fruchtbarkeitsplan haben;
  18. Basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) hatten die Probanden eine aktuelle Absicht, Selbstmord zu begehen, d. h. C-SSRS Punkt 4 zu „Suizid“ (Handlungsabsicht, aber aktive Suizidgedanken ohne konkreten Plan) oder Frage 5 (aktive Suizidgedanken mit einem bestimmten Plan und einer bestimmten Absicht) antwortete mit „Ja“ oder hatte eine aktuelle Vorgeschichte von Suizidverhalten
  19. Jede Situation, die nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Probanden am gesamten Prozess beeinträchtigen, die Ergebnisse des Prozesses verfälschen oder dem Wohl des Probanden zuwiderlaufen könnte