Wczesne eksploracyjne badanie kliniczne dotyczące wstrzyknięcia GC012F w leczeniu opornej na leczenie uogólnionej miastenii (KY2024-853)

Kryteria włączenia:

• Do badania mogą zostać włączone osoby spełniające wszystkie poniższe kryteria:

  1. Uczestnicy lub ich przedstawiciele prawni dobrowolnie podpisują ICF oraz chcą i mogą przestrzegać procedury opisanej w tym badaniu.
  2. Wiek od 18 do 75 lat (w tym 75 lat), bez ograniczeń płci;
  3. Pacjenci z potwierdzoną oporną na leczenie GMG i klasyfikacją kliniczną według MGFA to IIa-IVb (w tym IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa i IVb) podczas badania przesiewowego;
  4. W badaniu przesiewowym wynik MG-ADL musi wynosić ≥6, przy czym objawy oczne stanowią mniej niż 50% całkowitego wyniku, a QMG musi wynosić ≥11;
  5. Nieskuteczność leczenia konwencjonalnego i/lub brak skutecznych opcji terapeutycznych, odnosząca się do nawrotu lub zaostrzenia po standardowym leczeniu hormonami, lekami immunosupresyjnymi (np. azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, takrolimusem, cyklosporyną A, cyklofosfamidem, metotreksatem itp.) lub czynnikami biologicznymi ( np. rytuksymab);
  6. Jeśli pacjent obecnie stosuje kortykosteroidy, dawka prednizonu nie może przekraczać 30 mg/dobę (lub równoważnej dawki innych kortykosteroidów) i musi pozostać stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed infuzją;
  7. Tylko pacjenci z dodatnimi autoprzeciwciałami swoistymi dla MG: miano/poziom przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny (anty-AChR) lub przeciwciał przeciwko kinazie specyficznej dla mięśni (anty-MuSK) musi przekraczać górną granicę normy laboratorium referencyjnego (UNL);

  8. Wyniki badań laboratoryjnych w okresie przesiewowym muszą spełniać wszystkie następujące kryteria:

     1. Neu ≥1,0 ​​× 109/l; Hb ≥8,0 g/dl; PLT ≥50 × 109/L;
     2. ALT ≤3 × GGN; AST ≤3 × GGN; TBIL <2 × ULN (DBIL ≤1,5 ​​× ULN dla osób z zespołem Gilberta)
     3. Klirens kreatyniny (19.3 Załącznik 3) ≥30 mL/min;
     4. APTT ≤1,5 ​​× GGN, PT ≤1,5 ​​× GGN;
     5. LVEF ≥50% na podstawie badania echokardiograficznego, brak wysięku w osierdziu.

  9. Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP) powinny:

     1. mieć ujemny wynik testu ciążowego na β ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-hCG) potwierdzony przez badaczy w okresie badań przesiewowych;
     2. Wyrażam zgodę na unikanie karmienia piersią w okresie badania przez co najmniej 1 rok po wlewie preparatu GC012F lub do czasu, gdy dwa kolejne badania cytometrii przepływowej wykażą brak komórek CAR-T (w zależności od tego, co nastąpi później).
  10. Każdy uczestnik płci męskiej mający partnerów seksualnych oraz kobiety w wieku rozrodczym wyrażają zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji (np. doustne tabletki antykoncepcyjne, wkładka wewnątrzmaciczna lub prezerwatywy) od badania przesiewowego rozpoczynającego się co najmniej 1 rok po wlewie GC012F lub do czasu, gdy dwa kolejne badania cytometrią przepływową wykażą nieobecność komórek CAR-T (w zależności od tego, co nastąpi później). Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw podczas kontaktów seksualnych z kobietami w ciąży lub kobietami płodnymi przez co najmniej 1 rok po wlewie preparatu GC012F, nawet jeśli przeprowadzono pomyślną wazektomię;
  11. Dostęp żylny do pobrania krwi, brak przeciwwskazań do leukaferezy.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z badania:

  1. U pacjentów występowała w przeszłości ciężka nadwrażliwość lub alergia;
  2. Wszelkie przeciwwskazania dla fludarabiny, cyklofosfamidu i jakiegokolwiek składnika badanego produktu;
  3. Podanie dożylnej immunoglobuliny, plazmaferezy lub leczenia immunoadsorpcyjnego w ciągu 4 tygodni przed infuzją;
  4. Stosowanie leków ukierunkowanych na limfocyty B, w tym między innymi rytuksymabu, belimumabu i telitaciceptu, w ciągu 6 miesięcy przed aferezą;
  5. Zastosowany takrolimus, cyklosporyna, azatiopryna, mykofenolan, mykofenolan, metotreksat itp. w ciągu 3 tygodni przed aferezą;
  6. Leczenie noworodkowymi antagonistami receptora Fc (FcRn) (takimi jak Efgartigimod itp.) w ciągu 3 tygodni przed aferezą
  7. Stosowanie terapii hamującej dopełniacz (takiej jak ekulizumab itp.) w ciągu 3 tygodni przed aferezą;

  8. Pacjenci z którąkolwiek z następujących chorób serca:

     1. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV New York Heart Association (NYHA));
     2. jeśli u pacjenta wystąpiła niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub wykonano operację pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed okresem badań przesiewowych;
     3. Klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu lub niewyjaśnione omdlenia w wywiadzie niezwiązane z reakcją wazowagalną lub odwodnieniem; lub odstęp QTc > 480 ms podczas badania przesiewowego;
     4. Historia ciężkiej kardiomiopatii innej niż niedokrwienna.
     5. Poważne zaburzenia sercowo-naczyniowe (takie jak nieprawidłowy mózgowy peptyd natriuretyczny BNP/troponina i inne wskaźniki) i badacze szacują, że pacjentów nie należy włączać do badania;
  9. W towarzystwie innych niekontrolowanych nowotworów złośliwych. Kwalifikują się pacjenci, u których występują następujące schorzenia: nowotwory we wczesnym stadium, które zostały poddane leczeniu leczniczemu (rak in situ lub nowotwory w stopniu I lub niewrzodziejący czerniak pierwotny o głębokości <1 mm i bez zajęcia węzłów chłonnych), skóra podstawnokomórkowa nowotwór, rak płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ lub rak piersi in situ, który otrzymał potencjalne leczenie lecznicze;

  10. Ciężkie choroby współistniejące, takie jak:

      1. Infekcje grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne lub podejrzenie infekcji grzybiczych, bakteryjnych, wirusowych lub innych, których nie można opanować lub które wymagają ogólnego podawania dożylnego (w tym zakażenie gruźlicą, w przypadku której występują wyraźne dowody aktywności choroby);
      2. Znaczące dowody kliniczne na demencję lub zmiany stanu psychicznego;
      3. Historia jakichkolwiek chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub chorób neurodegeneracyjnych (np. epilepsji, drgawek, paraliżu, afazji, udaru, ciężkiego uszkodzenia mózgu, demencji, choroby Parkinsona, zaburzeń psychicznych).

  11. Pozytywne wyniki któregokolwiek z poniższych testów:

      1. dodatni wynik na obecność przeciwciał HIV;
      2. HBsAg dodatni; lub HBcAb dodatni i HBV-DNA powyżej dolnej granicy wykrywalności metody analitycznej;
      3. Przeciwciała HCV dodatnie, z RNA HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności metody analizy; lub znana historia wirusowego zapalenia wątroby typu C bez zakończenia leczenia przeciwwirusowego przez ≥24 tygodnie;
      4. Przeciwciała na kiłę dodatnie.
  12. Otrzymano wcześniej terapię CAR-T dla dowolnego celu;
  13. Wcześniejszy przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep szpiku kostnego;
  14. Operacja w ciągu 2 tygodni przed wystąpieniem limfodeplecji lub planowana operacja w okresie badania (z wyjątkiem planowanych zabiegów znieczulenia miejscowego, pod warunkiem, że nie zostaną one wykonane w ciągu 2 tygodni od infuzji);
  15. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed wystąpieniem limfodeplecji;
  16. Udział w innym badaniu klinicznym w terminie 4 tygodni przed podpisaniem ICF lub w dniu podpisania ICF nadal w granicach 5 okresów półtrwania leku od ostatniej dawki w ostatnim badaniu klinicznym (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy);
  17. Kobiety w ciąży lub kobiety karmiące piersią, które nie wyrażają zgody na powstrzymanie się od karmienia piersią, mężczyźni i kobiety posiadające plan leczenia niepłodności w trakcie udziału w tym badaniu lub w ciągu 1 roku po otrzymaniu leczenia objętego badaniem;
  18. Na podstawie skali oceny ciężkości samobójstwa Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) badani mieli aktualny zamiar popełnienia samobójstwa, tj. punkt 4 w C-SSRS dotyczący „samobójstwa” (zamiar działania, ale aktywne myśli samobójcze bez konkretnego planu) lub na pytanie 5 (aktywne myśli samobójcze z konkretnym planem i intencją) odpowiedziałeś „tak” lub miałeś w przeszłości zachowania samobójcze
  19. Każda sytuacja, która w ocenie badacza może zakłócać udział uczestnika w całym badaniu, zniekształcać wyniki badania lub być sprzeczna z najlepiej pojętym interesem podmiotu