Uno studio clinico esplorativo iniziale sull'iniezione GC012F nel trattamento della miastenia gravis generalizzata refrattaria (KY2024-853)

Criteri di inclusione:

• Possono essere inclusi in questo studio i soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri:

  1. I soggetti o il loro rappresentante legale firmano volontariamente l'ICF e sono disposti e in grado di seguire la procedura in questo studio.
  2. Età compresa tra 18 e 75 anni (di cui 75), nessuna limitazione di genere;
  3. Pazienti con GMG refrattaria confermata e la classificazione clinica secondo MGFA è IIa-IVb (inclusi IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa e IVb) allo screening;
  4. Allo screening, il punteggio MG-ADL deve essere ≥ 6, con i sintomi oculari che rappresentano meno del 50% del punteggio totale, e il QMG deve essere ≥ 11;
  5. Inefficacia del trattamento convenzionale e/o mancanza di opzioni terapeutiche efficaci, con riferimento a recidiva o esacerbazione dopo trattamenti standard con ormoni, immunosoppressori (ad es. azatioprina, micofenolato mofetile, tacrolimus, ciclosporina A, ciclofosfamide, metotrexato, ecc.) o agenti biologici ( ad esempio rituximab);
  6. Se il soggetto sta attualmente utilizzando corticosteroidi, la dose di prednisone non deve superare i 30 mg/die (o la dose equivalente di altri corticosteroidi) e deve rimanere stabile per almeno 4 settimane prima dell'infusione;
  7. Solo soggetti con autoanticorpi specifici per MG positivi: il titolo/livello degli anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina (anti-AChR) o degli anticorpi chinasi muscolo-specifici (anti-MuSK) deve essere superiore al limite normale superiore (UNL) del laboratorio di riferimento;

  8. I risultati dei test di laboratorio durante il periodo di screening devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

     1. Neu ≥1,0 ​​× 109/L; Hb ≥ 8,0 g/dl; PLT ≥50 × 109/L;
     2. ALT ≤3 × ULN; AST ≤3 × ULN; TBIL <2 × ULN (DBIL ≤1,5 ​​× ULN per soggetti con sindrome di Gilbert)
     3. Clearance della creatinina (19.3 Appendice 3) ≥ 30 ml/min;
     4. APTT ≤1,5 ​​× ULN, PT ≤1,5 ​​× ULN;
     5. LVEF ≥50% in base all'ecocardiografia, nessun riscontro di versamento pericardico.

  9. Le donne in età fertile (WCBP) dovrebbero:

     1. Avere un test di gravidanza sierico negativo sulla gonadotropina corionica umana (β-hCG) confermato dagli investigatori durante il periodo di screening;
     2. Accettare di evitare l'allattamento al seno durante il periodo di studio fino ad almeno 1 anno dopo l'infusione di GC012F Injection o fino a quando due test consecutivi di citometria a flusso mostrano l'assenza di cellule CAR-T (a seconda di quale evento si verifica successivamente).
  10. Tutti i soggetti di sesso maschile che hanno partner sessuali e i soggetti di sesso femminile in età fertile dovranno accettare di adottare metodi contraccettivi efficaci (es. pillole contraccettive orali, dispositivo intrauterino o preservativi) dallo screening iniziato fino ad almeno 1 anno dopo l'infusione di GC012F Injection o fino a quando due test consecutivi di citometria a flusso mostrano l'assenza di cellule CAR-T (a seconda di quale evento si verifica successivamente). I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare il preservativo durante i contatti sessuali con donne incinte o donne fertili per almeno 1 anno dopo l'infusione di GC012F Injection, anche se è stata eseguita con successo una vasectomia;
  11. Accesso venoso disponibile per il prelievo di sangue e nessuna controindicazione per la leucaferesi.

Criteri di esclusione:

• I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

  1. I soggetti hanno una storia di grave ipersensibilità o allergia;
  2. Qualsiasi controindicazione per fludarabina, ciclofosfamide e qualsiasi componente del prodotto sperimentale;
  3. Somministrazione di immunoglobulina endovenosa o trattamento di plasmaferesi o immunoassorbimento entro 4 settimane prima dell'infusione;
  4. Uso di farmaci mirati alle cellule B, inclusi ma non limitati a rituximab, Belimumab e Telitacicept, entro 6 mesi prima dell'aferesi;
  5. Tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato, micofenolato, metotrexato, ecc. utilizzati nelle 3 settimane precedenti l'aferesi;
  6. Trattamento con antagonisti neonatali del recettore Fc (FcRn) (come Efgartigimod, ecc.) entro 3 settimane prima dell'aferesi
  7. Uso della terapia di inibizione del complemento (come eculizumab, ecc.) entro 3 settimane prima dell'aferesi;

  8. Soggetti con una delle seguenti malattie cardiache:

     1. Insufficienza cardiaca congestizia (Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA));
     2. Esperienza di angina instabile, infarto miocardico o intervento di bypass aortocoronarico (CABG) nei 6 mesi precedenti il ​​periodo di screening;
     3. Aritmie ventricolari clinicamente significative o storia di sincope inspiegabile non dovuta a reazione vasovagale o disidratazione; o un intervallo QTc >480 ms durante lo screening;
     4. Anamnesi di grave cardiomiopatia non ischemica.
     5. Gravi anomalie cardiovascolari (come anomalie del peptide natriuretico cerebrale BNP/troponina e altri indicatori) e gli investigatori ritengono che i pazienti non debbano essere arruolati;
  9. Accompagnato da altri tumori maligni incontrollati. Saranno eleggibili i soggetti con le seguenti condizioni: tumori in stadio iniziale che hanno ricevuto un trattamento curativo (carcinoma in situ o tumori in stadio I, o melanoma primario non ulcerato con profondità <1 mm e nessun coinvolgimento dei linfonodi), pelle basocellulare cancro, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ o cancro al seno in situ che ha ricevuto un potenziale trattamento curativo;

  10. Gravi condizioni mediche di base, come:

      1. Infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo o sospette infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo che non possono essere controllate o che richiedono una somministrazione endovenosa generale (inclusa l'infezione da tubercolosi dove con chiara evidenza di attività patologica);
      2. Evidenza clinica significativa di demenza o cambiamenti dello stato mentale;
      3. Storia di qualsiasi sistema nervoso centrale (SNC) o malattie neurodegenerative (ad esempio epilessia, convulsioni, paralisi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, disturbi psichiatrici).

  11. Risultati positivi in ​​uno qualsiasi dei seguenti test:

      1. Positivo agli anticorpi dell'HIV;
      2. HBsAg positivo; oppure HBcAb positivo e HBV-DNA superiore al limite inferiore di rilevazione del metodo analitico;
      3. Anticorpo HCV positivo con HCV RNA superiore al limite inferiore di rilevamento del metodo di analisi; o storia nota di epatite C senza completamento della terapia antivirale per ≥24 settimane;
      4. Positivo agli anticorpi della sifilide.
  12. Ricevuta precedente terapia di CAR-T per qualsiasi target;
  13. Precedenti trapianti d'organo o trapianti allogenici di midollo osseo;
  14. Intervento chirurgico entro 2 settimane prima della linfodeplezione o pianificazione di un intervento chirurgico durante il periodo di studio (ad eccezione delle procedure di anestesia locale pianificate, a condizione che non vengano eseguite entro 2 settimane dall'infusione);
  15. Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della linfodeplezione;
  16. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico entro 4 settimane prima della firma dell'ICF, o la data di firma dell'ICF ancora entro 5 emivite del farmaco dall'ultima dose nell'ultimo studio clinico (a seconda di quale sia il periodo più lungo);
  17. Donne in gravidanza o in allattamento che non accettano di astenersi dall'allattamento al seno, uomini e donne che hanno un piano di fertilità durante la partecipazione a questo studio o entro 1 anno dopo aver ricevuto il trattamento in studio;
  18. Sulla base della Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), i soggetti avevano un'intenzione attuale di suicidarsi, vale a dire, C-SSRS punto 4 sul "suicidio" (intenzione di agire, ma idea suicidaria attiva senza un piano specifico) o alla domanda 5 (ideazione suicidaria attiva con un piano e un intento specifici) ha risposto "sì" o ha avuto una storia attuale di comportamento suicidario
  19. Qualsiasi situazione che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con la partecipazione del soggetto all'intero studio, confondere i risultati dello studio o essere contraria al miglior interesse del soggetto