携带致癌 EGFR 突变的可切除非小细胞肺癌患者的术前阿米万他或阿米万他联合卡铂/培美曲塞治疗 (NEOpredict-EGFR) (NEOpredict-EGF)

纳入标准：

1. 经组织学（核心活检）或细胞学（例如支气管镜引导活检）证实符合解剖学切除条件的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，符合以下规格：

   • 根据 UICC 第 8 版临床分期 I B、II 或选定的 III A 期（T3 N1、T4 同肺卫星结节 N0/N1，选定的 T1a-T2b N2 病例经多学科肿瘤委员会认为适合初次手术入路）
   • 确认致癌 EGFR 突变（EGFR p.L858R、EGFR 外显子 19 框内删除、EGFR 外显子 20 框内插入、EGFR p.S768I、EGFR p.L861Q、EGFR p.G719x - 具有临床验证致癌性的其他 EGFR 突变经过协调研究者以申办者身份进行讨论和批准后，对阿米万他单抗的敏感性可能符合资格在预处理中采用经过验证的检测技术（例如，基于诊断 NGS 或 PCR 的基因分型，遵守德国 nNGM 肺癌生物标志物标准操作程序（版本 007 或更高版本）或比利时和荷兰的同等程序定义的质量标准）活检（原发肿瘤或淋巴结转移）

2. 男女不限，年龄≥18岁（含）

   • 有生育能力的参与者必须在研究治疗开始前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [hCG]），并且必须同意进一步进行血清或尿液妊娠试验研究期间进行妊娠测试。

   • 参与者必须（如附录 IV：避孕指导和怀孕信息收集中所定义）符合以下任一条件：

     • 不具备生育能力
     • 在整个研究期间（包括给予最后一剂研究治疗后最多 6 个月）具有生育潜力并实行真正的禁欲
     • 具有生育潜力并实行 2 种避孕方法，包括 1 种高效的独立于使用者的方法和第二种方法（高效避孕方法的示例位于附录 IV：避孕指导和怀孕信息收集）。参与者必须同意继续避孕在整个研究期间以及最后一剂研究治疗后 6 个月内。
     • 注意：如果研究开始后生育潜力发生变化（例如，不活跃异性恋的具有生育潜力的参与者变得活跃，初潮前的参与者经历初潮），则参与者必须开始节育，如上所述
   • 参与者必须同意在研究期间以及接受最后一剂研究治疗后 6 个月内不出于辅助生殖目的捐献卵子（卵子、卵母细胞）。
   • 在研究期间以及接受最后一剂研究治疗后 6 个月内，参与者在从事任何允许射精到另一个人的活动时必须佩戴安全套。 与有生育能力的伴侣发生性行为的参与者必须同意使用带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/霜/栓剂的避孕套，并且其伴侣还必须采用高效的避孕方法（即，既定使用口服、注射或植入激素避孕方法；放置宫内节育器 [IUD] 或宫内激素释放系统 [IUS]）。 如果参与者接受了输精管结扎，他们仍然必须使用避孕套（含或不含杀精剂）以防止通过射精传播暴露，但他们的伴侣不需要使用避孕措施。
   • 参与者必须同意在研究期间以及接受最后一剂研究治疗后至少 6 个月内不捐献精子用于生殖目的。
   • 参与者必须愿意并且能够遵守本协议中规定的生活方式限制。
3. ECOG 表现状态 ≤ 1
4. 通过 PET/CT 排除广泛的纵隔淋巴结转移（多级 N2、N3）和/或通过 EBUS-TBNA 进行侵袭性纵隔淋巴结分期和/或按照机构指南进行分期纵隔镜检查。
5. 通过标准护理影像学研究排除远处转移，包括但不限于 PET/CT 或 PET/MRI，或胸部、腹部（包括骨盆区域）的 CT 或 MRI 以及骨扫描。 根据机构指南和患者因素，通过 MRI 或增强 CT 排除无症状脑转移瘤。
6. 在术前研究治疗之前使用标准成像技术可测量目标肿瘤（RECIST 1.1 之前）。
7. 肺功能充足（ppFEV1>30%，ppDLCO>30%）以进行肺癌根治性手术。 所有 FEV1 或 DLCO < 正常值 60% 的患者均应进行运动测试。 在心肺运动测试的情况下，应考虑 VO2 峰值的以下基本截止值： >75% 预测或 >20 mL·kg-1·min-1 符合肺切除术资格； <35% 预测值或 <10 mL·kg-1·min-1 表明任何切除的风险较高。 没有足够的证据来推荐肺叶切除术或肺段切除术的具体临界值。

8. 足够的血液学、肝肾功能参数：

   • 白细胞 ≥ 2,000/mm3，血小板 ≥ 100,000/mm3，绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1,500/μL，血红蛋白 ≥ 9 g/dL（第 1 阶段）或 10 g/dL（第 2 阶段）
   • 根据当地标准，术前应停止抗血小板治疗（例如但不限于氯吡格雷）。 如果由于严重的心血管合并症而无法中断该治疗，则患者没有资格参加试验
   • 足够的凝血功能定义为国际标准化比率 (INR) ≤ 1.5，部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 高于正常上限 (ULN) 5 秒（除非接受抗凝治疗）。 接受华法林/苯丙香豆素或直接口服抗凝剂的患者将根据当地标准进行桥接，并在手术前达到稳定的凝血状况
   • 血清肌酐 ≤ 1.5 x 正常上限，且肌酐清除率 >45 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 公式估计肌酐清除率测量或计算（附录 VII）
   • 胆红素≤ 1.5 x 正常上限，AST 和 ALT ≤ 3.0 x 正常上限，碱性磷酸酶≤ 6 x 正常上限。 如果结合胆红素在正常范围内，则可以招募患有吉尔伯特综合征的受试者
9. 左心室充足，定义为首次给予研究药物前 6 个月内通过超声心动图或 MUGA（首选超声心动图，德国站点未使用 MUGA）记录的 LVEF ≥ 50%。
10. 患者有能力并愿意提供书面知情同意书并遵守研究方案和计划的手术程序。

排除标准：

1. 纳入标准定义之外的肺癌实体和分期。
2. 不存在预测性致癌 EGFR 突变（EGFR p.L858R、EGFR 外显子 19 框内删除、EGFR 外显子 20 框内插入、EGFR p.S768I、EGFR p.L861Q、EGFR p.G719x - 经过临床验证的其他 EGFR 突变经协调研究者以其身份讨论和批准后，阿米万他单抗的致癌性和敏感性可能符合条件作为赞助商代表）进行治疗前活检（原发肿瘤或转移瘤）。
3. 有间质性肺疾病 (ILD)/肺炎的现病史或既往病史，包括药物或放射引起的 ILD/肺炎。
4. 患有需要在研究药物给药 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行持续全身治疗的受试者。 允许吸入或局部类固醇，以及肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
5. 接受过器官移植或同种异体干细胞移植的受试者。
6. ppFEV1<30%、ppDLCO<30%、ppVO2max < 10 ml/min/kg 或根据当地指南的其他功能性无法操作标准。

7. 未受控制或严重的心血管疾病史，包括但不限于以下任何一种：

   • 同意前 6 个月内患有心肌梗死 (MI)、NSTEMI、冠状动脉搭桥术或中风/短暂性脑缺血发作 (TIA)
   • 同意前3个月内心绞痛不受控制
   • 任何有临床意义的心律失常病史（例如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）
   • Fridericia 延长校正 QTc 间期 > 470 毫秒
   • 不受控制的持续性高血压（收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）
   • 研究治疗前 1 个月内出现临床显着的深静脉血栓或肺栓塞（不排除临床不显着的血栓形成或偶然的、无症状的肺栓塞）
   • 肺动脉高压（sPAP >35 mmHg；仅在有临床指征和/或当地指南强制要求时才测量）
8. 其他临床上显着的心血管疾病史（即心肌病、纽约心脏协会 [NYHA] 功能分类 III-IV 的充血性心力衰竭、心包炎、显着心包积液、显着冠状动脉支架闭塞等）。
9. 与心血管或肺部疾病相关的每日补充氧气的需求。
10. 两次或两次以上心肌梗死或两次或两次以上冠状动脉血运重建手术史。
11. 应排除患有活动性神经系统疾病的患者。

12. 活动性恶性肿瘤或过去 3 年内既往患有恶性肿瘤。 患有以下病症的患者不排除参与：

    o 充分切除皮肤癌（黑色素瘤或非黑色素瘤）、宫颈原位癌、不含浸润癌的肠息肉、经过治疗且被认为已完全治愈的乳腺癌原位癌或膀胱原位癌的患者，以及孤立性癌症的患者在缺乏转移性前列腺癌的放射学证据的情况下，通过主动监测或观察等待来控制前列腺特异性抗原升高或低风险前列腺癌。

13. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV-1 和 HIV-2）阳性检测史或已知的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。 注意：HIV-1 和 HIV-2 检测必须在筛查时进行。

14. 乙型肝炎（乙型肝炎病毒 [HBV]）表面抗原 (HBsAg) 检测结果呈阳性。

    o 注意：具有乙型肝炎核心抗体阳性证明既往有 HBV 病史的参与者，如果在筛选时 (i) HBsAg 阴性，并且 (ii) HBV DNA（病毒载量）低于当地规定的量化下限，则符合资格测试。 根据当地检测，如果 HBV DNA（病毒载量）低于定量下限，则因最近接种疫苗而 HBsAg 呈阳性的受试者符合资格。

15. 丙型肝炎抗体（抗 HCV）阳性。

    o 注意：有 HCV 病史、已完成抗病毒治疗且随后记录的 HCV RNA 低于当地检测定量下限的参与者符合资格。

16. 其他临床活动性感染性肝病史
17. 未受控制的糖尿病
18. 持续或活动性感染（包括需要抗菌治疗的感染[参与者需要在开始研究治疗前 1 周完成抗生素治疗]或诊断或疑似病毒感染。
19. 精神疾病、社会状况或任何其他会限制遵守学习要求的情况。
20. 任何临床上不稳定的眼科疾病。
21. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体检发现或临床实验室发现禁忌使用阿米万他布、卡铂或培美曲塞，或可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险。
22. 在第一剂研究药物之前 30 天内收到减毒活疫苗。
23. 入组前 28 天内有严重或不愈合的伤口、溃疡或骨折
24. 患者在入组前 28 天内接受过大手术（分期纵隔镜检查、诊断性 VATS 或静脉港系统植入除外），或尚未从之前的手术中恢复。
25. 任何其他同时进行的术前抗肿瘤治疗，包括放射治疗
26. 孕妇
27. 哺乳期妇女
28. 心脏左心室功能不足定义为超声心动图 LVEF<50%（德国境外：或 MUGA 扫描）
29. 知情同意前一年内有脑炎、脑膜炎或失控癫痫发作的确诊病史
30. 对先前的抗体治疗或免疫治疗有严重或危及生命（3级或4级）输注相关反应史的受试者
31. 既往接受过阿米万他布或任何 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗
32. 入组前最近3个月内参加过另一项介入性临床研究或同时参加其他介入性临床研究
33. 研究者认为出于科学原因、合规原因或受试者安全原因而排除参与的标准。
34. 任何阿米万他单抗（第 1 阶段和第 2 阶段）、卡铂或培美曲塞（第 2 阶段）的禁忌症