Preoperativ Amivantamab eller Amivantamab og Carboplatin/pemetrexed-behandling hos pasienter med resektabel ikke-småcellet lungekreft som har onkogene EGFR-mutasjoner (NEOpredict-EGFR) (NEOpredict-EGF)

Inkluderingskriterier:

1. Pasienter med histologisk (kjernebiopsi) eller cytologisk (f.eks. bronkoskopi-veiledet biopsi) bekreftet ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) kvalifisert for anatomisk reseksjon, med følgende spesifikasjoner:

   • Kliniske stadier I B, II eller utvalgt stadium III A (T3 N1, T4 med satellittknute i samme lunge N0/N1, utvalgte T1a-T2b N2 tilfeller vurdert som egnet for primær kirurgisk tilnærming av det multidisiplinære tumorstyret) i henhold til UICC 8. utgave
   • Bekreftelse av en onkogen EGFR-mutasjon (EGFR p.L858R, EGFR exon 19 in-frame deletion, EGFR exon 20 in-frame insersjoner, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - ytterligere klinisk EGFR-mutasjoner validert med cogenicity mutasjoner og mottakelighet for amivantamab kan være kvalifisert etter diskusjon og godkjenning av den koordinerende etterforskeren i sin egenskap av sponsorrepresentant) ved validert analyseteknologi (f.eks. diagnostisk NGS eller PCR-basert genotyping, i samsvar med kvalitetsstandarder definert av nNGM Lung Cancer biomarkør standard operasjonsprosedyre (versjon 007) eller høyere) i Tyskland, eller tilsvarende i Belgia og Nederland) i en forbehandlingsbiopsi (primær svulst eller lymfeknutemetastase)

2. Menn og kvinner, alder >= 18 år, inkludert

   • En deltaker i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av humant koriongonadotropin [hCG]) innen 24 timer før studiebehandlingen starter og må godta ytterligere serum eller urin graviditetstesting under studien.

   • En deltaker må være (som definert i vedlegg IV: Prevensjonsveiledning og innsamling av graviditetsinformasjon) ett av følgende:

     • Ikke i fertil alder
     • Av fertilitet og praktisere ekte avholdenhet under hele studieperioden, inkludert opptil 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen er gitt
     • Av fertilitet og praktisering av 2 prevensjonsmetoder, inkludert 1 svært effektiv brukeruavhengig metode og en andre metode (eksempler på svært effektive prevensjonsmetoder finnes i vedlegg IV: Prevensjonsveiledning og innsamling av graviditetsinformasjon). Deltakeren må godta å fortsette prevensjon gjennom hele studien og gjennom 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
     • Merk: Hvis den fertile potensialet endres etter starten av studien (f.eks. deltaker i fertil alder som ikke er heteroseksuelt aktiv blir aktiv, premenarkal deltaker opplever menarche) må deltakeren begynne prevensjon, som beskrevet ovenfor
   • En deltaker må samtykke i å ikke donere egg (egg, oocytter) for assistert befruktning under studien og i 6 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen.
   • En deltaker må bruke kondom når han deltar i enhver aktivitet som tillater passasje av ejakulat til en annen person under studien og i 6 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen. En deltaker som er seksuelt aktiv med en partner i fertil alder må godta å bruke kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille, og partneren deres må også praktisere en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. etablert bruk av oral, injiserte, eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder, plassering av en intrauterin enhet [IUD] eller et intrauterint hormonfrigjørende system [IUS]). Hvis deltakeren er vasektomisert, må de fortsatt bruke kondom (med eller uten sæddrepende middel) for å forhindre passasje av eksponering gjennom ejakulasjon, men partneren er ikke pålagt å bruke prevensjon.
   • En deltaker må samtykke i å ikke donere sæd for reproduksjonsformål under studien og i minimum 6 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen.
   • Deltakeren må være villig og i stand til å overholde livsstilsbegrensningene spesifisert i denne protokollen.
3. ECOG-ytelsesstatus ≤ 1
4. Eksklusjon av omfattende mediastinale lymfeknutemetastaser (multilevel N2, N3) ved PET/CT og/eller invasiv mediastinal lymfeknutestadie ved EBUS-TBNA og/eller stadieinstitusjonsmediastinoskopi utført av institusjonelle retningslinjer.
5. Ekskludering av fjernmetastaser ved standard av bildediagnostiske studier, som inkluderer, men ikke er begrenset til, PET/CT eller PET/MRI, eller CT eller MR av thorax, abdomen inkludert bekkenregion og beinskanning. Asymptomatiske hjernemetastaser vil bli ekskludert ved MR eller kontrastforsterket CT som indikert av institusjonelle retningslinjer og pasientfaktorer.
6. Målbar måltumor (pre RECIST 1.1) før preoperativ studieterapi ved bruk av standard bildeteknikker.
7. Tilstrekkelig lungefunksjon (ppFEV1>30%, ppDLCO>30%) til å gjennomgå kurativ lungekreftkirurgi. Treningstester bør utføres hos alle pasienter med FEV1 eller DLCO <60 % av normalen. Ved kardiopulmonal treningstesting bør følgende grunnleggende grenseverdier for VO2-topp vurderes: >75 % anslått eller >20 mL·kg-1·min-1 kvalifiserer for pneumonektomi; <35 % spådd eller <10 mL·kg-1·min-1 indikerer høy risiko for enhver reseksjon. Det er ikke tilstrekkelig bevis for å anbefale spesifikke grenseverdier for lobektomi eller segmentektomi.

8. Tilstrekkelige hematologiske, lever- og nyrefunksjonsparametere:

   • Leukocytter ≥ 2 000/mm³, blodplater ≥ 100 000/mm³, absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 500/μL, hemoglobin ≥ 9 g/dL (stadium 1) eller 10 g/dL (stadium 2)
   • Anti-blodplatebehandling (som, men ikke begrenset til, klopidogrel) bør seponeres preoperativt i henhold til lokale standarder. Hvis denne behandlingen ikke kan avbrytes på grunn av alvorlig kardiovaskulær komorbiditet, er pasienten ikke kvalifisert for studien
   • Tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon som definert av International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5, og en partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder over øvre normalgrense (ULN) (med mindre du mottar antikoagulasjonsbehandling). Pasienter som får warfarin/fenprokumon eller direkte orale antikoagulantia skal bygges bro i henhold til lokale standarder og ha oppnådd stabil koagulasjonsprofil før operasjonen.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grense for normal og kreatininclearance >45 ml/min målt eller beregnet med Cockcroft-Gault-formelen for estimert kreatininclearance (vedlegg VII)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense, ASAT og ALT ≤ 3,0 x øvre normalgrense, alkalisk fosfatase ≤ 6 x øvre normalgrense. Pasienter med Gilberts syndrom kan registreres hvis konjugert bilirubin er innenfor normale grenser
9. Tilstrekkelig venstre hjerteventrikkel definert som LVEF ≥ 50 % dokumentert enten ved ekkokardiografi eller MUGA (ekkokardiografi foretrukket, MUGA brukes ikke på tyske steder) innen 6 måneder før første administrasjon av studiemedikamentet.
10. Pasienten kan og er villig til å gi skriftlig informert samtykke og overholde studieprotokollen og de planlagte kirurgiske prosedyrene.

Ekskluderingskriterier:

1. Lungekreftenhet og stadium annet enn definert av inklusjonskriteriene.
2. Fravær av en prediktiv onkogen EGFR-mutasjon (EGFR p.L858R, EGFR exon 19 in-frame deletion, EGFR exon 20 in-frame insersjoner, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - ytterligere klinisk EGFR-muterte mutasjoner onkogenisitet og mottakelighet for amivantamab kan være kvalifisert etter diskusjon og godkjenning av den koordinerende etterforskeren i egenskap av sponsorrepresentant) i en forbehandlingsbiopsi (primærsvulst eller metastase).
3. Aktiv eller tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt, inkludert medikament- eller strålingsindusert ILD/pneumonitt.
4. Pasienter med en tilstand som krever kontinuerlig systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider, og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt.
5. Personer som har gjennomgått organtransplantasjon eller allogen stamcelletransplantasjon.
6. ppFEV1<30 %, ppDLCO<30 %, ppVO2max < 10 ml/min/kg eller andre kriterier for funksjonell inoperabilitet i henhold til lokale retningslinjer.

7. Anamnese med ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

   • Hjerteinfarkt (MI), NSTEMI, koronar bypasstransplantasjon eller slag/forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 6 måneder før samtykke
   • Ukontrollert angina innen 3 måneder før samtykke
   • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de pointes)
   • Forlenget korrigert QTc-intervall med Fridericias > 470 msek
   • Ukontrollert vedvarende hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg)
   • Klinisk signifikant dyp venetrombose eller lungeemboli innen 1 måned før studiebehandling (klinisk ikke-signifikant trombose eller tilfeldig, asymptomatisk lungeemboli er ikke ekskluderende)
   • Pulmonal hypertensjon (sPAP >35 mmHg; kun målt hvis det er klinisk indisert og/eller pålagt i henhold til lokale retningslinjer)
8. Anamnese med annen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association [NYHA] funksjonsklassifisering III-IV, perikarditt, signifikant perikardiell effusjon, signifikant koronar stentokklusjon osv.).
9. Kardiovaskulær eller lungesykdomsrelatert behov for daglig ekstra oksygen.
10. Anamnese med to eller flere hjerteinfarkter eller to eller flere koronare revaskulariseringsprosedyrer.
11. Pasienter med aktiv nevrologisk sykdom bør ekskluderes.

12. Aktiv malignitet eller tidligere malignitet i løpet av de siste 3 årene. Pasienter med følgende tilstander er ikke utelukket fra deltakelse:

    o Pasienter med tilstrekkelig reseksjonert hudkreft (melanom eller ikke-melanom), livmorhalskreft in situ, tarmpolypper som ikke inneholder invasiv kreft, behandlet brystkarsinom in situ eller blærekarsinom in situ som anses fullstendig helbredet, og pasienter med isolerte økning i prostataspesifikt antigen eller lavrisiko prostatakreft behandlet med aktiv overvåking eller vaktsom venting i fravær av radiografisk bevis på metastatisk prostatakreft.

13. Kjent historie med positiv test for humant immunsviktvirus (HIV-1 og HIV-2) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). MERK: Testing for HIV-1 og HIV-2 må utføres ved screening.

14. Positivt testresultat for hepatitt B (hepatitt B-virus [HBV]) overflateantigen (HBsAg).

    o Merk: Deltakere med en tidligere historie med HBV påvist med positivt hepatitt B-kjerneantistoff er kvalifisert hvis de ved screening har (i) en negativ HBsAg og (ii) en HBV-DNA (viral belastning) under den nedre grensen for kvantifisering, per lokal testing. Personer med positiv HBsAg på grunn av nylig vaksinasjon er kvalifisert dersom HBV DNA (viral belastning) er under den nedre grensen for kvantifisering, per lokal testing.

15. Positivt hepatitt C-antistoff (anti-HCV).

    o Merk: Deltakere med en tidligere historie med HCV, som har fullført antiviral behandling og deretter har dokumentert HCV RNA under den nedre grensen for kvantifisering per lokal testing, er kvalifisert.

16. Anamnese med annen klinisk aktiv smittsom leversykdom
17. Ukontrollert diabetes mellitus
18. Pågående eller aktiv infeksjon (inkluderer infeksjon som krever behandling med antimikrobiell terapi [deltakere vil bli pålagt å fullføre antibiotika 1 uke før start av studiebehandling] eller diagnostisert eller mistenkt virusinfeksjon.
19. Psykiatrisk sykdom, sosial situasjon eller andre forhold som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
20. Enhver oftalmologisk tilstand som er klinisk ustabil.
21. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruk av amivantamab, karboplatin eller pemetrexed, eller som kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
22. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose med studiemedisin.
23. Alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 28 dager før påmelding
24. Pasienten har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager før innmelding, unntatt iscenesettelse av mediastinoskopi, diagnostisk VATS eller implantasjon av et veneportsystem, eller har ikke kommet seg etter tidligere operasjon.
25. Enhver annen samtidig preoperativ antineoplastisk behandling inkludert bestråling
26. Gravide kvinner
27. Ammende kvinner
28. Utilstrekkelig hjertefunksjon i venstre ventrikkel definert som LVEF <50 % ved ekkokardiografi (utenfor Tyskland: eller MUGA-skanning)
29. En bekreftet historie med encefalitt, meningitt eller ukontrollerte anfall i året før informert samtykke
30. Personer med en historie med alvorlige eller livstruende (grad 3 eller 4) infusjonsrelaterte reaksjoner på tidligere antistoffbehandling eller immunterapi
31. Tidligere behandling med amivantamab eller en hvilken som helst EGFR-tyrosinkinasehemmer
32. Deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie innen de siste 3 månedene før inkludering eller samtidig deltakelse i andre intervensjonelle kliniske studier
33. Kriterier som etter utrederens oppfatning utelukker deltakelse av vitenskapelige grunner, av hensyn til samsvar eller av hensyn til forsøkspersonens sikkerhet.
34. Eventuelle kontraindikasjoner mot amivantamab (trinn 1 og 2), karboplatin eller pemetrexed (trinn 2)