Предоперационное лечение амивантамабом или амивантамабом и карбоплатином/пеметрекседом у пациентов с резектабельным немелкоклеточным раком легких, сопровождающимся онкогенными мутациями EGFR (NEOPredict-EGFR) (NEOpredict-EGF)

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически (кор-биопсия) или цитологически (например, биопсия под контролем бронхоскопии) подтвержденным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), подходящим для анатомической резекции, со следующими характеристиками:

   • Клинические стадии I B, II или отдельные стадии III A (T3 N1, T4 со сателлитным узлом в том же легком N0/N1, отдельные случаи T1a-T2b N2, которые мультидисциплинарная онкологическая комиссия считает подходящими для первичного хирургического доступа) в соответствии с 8-м изданием UICC
   • Подтверждение онкогенной мутации EGFR (EGFR p.L858R, делеция экзона 19 EGFR в кадре, вставки экзона 20 EGFR в кадре, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - дополнительные мутации EGFR с клинически подтвержденной онкогенностью и чувствительность к амивантамабу могут быть признаны приемлемыми после обсуждения и одобрение исследователя-координатора в качестве представителя спонсора) с помощью проверенной аналитической технологии (например, диагностического генотипирования на основе NGS или ПЦР с соблюдением стандартов качества, определенных стандартной операционной процедурой биомаркера рака легких nNGM (версия 007 или выше) в Германии, или эквивалент в Бельгии и Нидерландах) при биопсии перед лечением (первичная опухоль или метастазы в лимфатические узлы)

2. Мужчины и женщины, возраст >= 18 лет включительно

   • Участница детородного возраста должна иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала исследуемого лечения и должна согласиться на дальнейшее сыворотку или мочу. тестирование на беременность во время исследования.

   • Участник должен быть (как определено в Приложении IV: Рекомендации по контрацепции и сбор информации о беременности) одним из следующих лиц:

     • Не детородного потенциала
     • О детородном потенциале и практике истинного воздержания в течение всего периода исследования, включая до 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
     • О детородном потенциале и применении 2 методов контрацепции, включая 1 высокоэффективный метод, независимый от пользователя, и второй метод (примеры высокоэффективных методов контрацепции приведены в Приложении IV: Руководство по контрацепции и сбор информации о беременности). Участница должна согласиться продолжать контрацепцию. на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
     • Примечание. Если после начала исследования детородный потенциал меняется (например, участница с детородным потенциалом, не являющаяся гетеросексуально активной, становится активной, у участницы в пременархальном периоде наступает менархе), участница должна начать противозачаточные средства, как описано выше.
   • Участник должен дать согласие не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
   • Участник должен носить презерватив при занятиях любой деятельностью, которая позволяет передать эякулят другому человеку во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата. Участник, ведущий половую жизнь с партнером детородного возраста, должен согласиться использовать презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием, а его партнер также должен практиковать высокоэффективный метод контрацепции (т. е. установленное использование оральных, инъекционные или имплантированные гормональные методы контрацепции; установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы высвобождения гормонов (ВМС)). Если участнику была сделана вазэктомия, он все равно должен использовать презерватив (со спермицидом или без него) для предотвращения заражения через эякуляцию, но его партнер не обязан использовать противозачаточные средства.
   • Участник должен дать согласие не сдавать сперму с целью воспроизводства во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
   • Участник должен быть готов и иметь возможность соблюдать ограничения образа жизни, указанные в настоящем протоколе.
3. Состояние работоспособности ECOG ≤ 1
4. Исключение обширных метастазов в лимфатические узлы средостения (многоуровневые N2, N3) с помощью ПЭТ/КТ и/или инвазивной постановки диагноза лимфатических узлов средостения с помощью EBUS-TBNA и/или постановки медиастиноскопии в соответствии с институциональными рекомендациями.
5. Исключение отдаленных метастазов с помощью стандартных визуализирующих исследований, которые включают, помимо прочего, ПЭТ/КТ или ПЭТ/МРТ, или КТ или МРТ грудной клетки, брюшной полости, включая область таза, и сканирование костей. Бессимптомные метастазы в головной мозг будут исключены с помощью МРТ или КТ с контрастированием, как указано в институциональных рекомендациях и факторах пациента.
6. Измеримая целевая опухоль (до RECIST 1.1) до предоперационной исследуемой терапии с использованием стандартных методов визуализации.
7. Достаточная функция легких (ppFEV1>30%, ppDLCO>30%) для проведения радикальной операции по поводу рака легких. Тесты с физической нагрузкой следует проводить всем пациентам с ОФВ1 или DLCO <60% от нормы. В случае кардиопульмонального нагрузочного теста следует учитывать следующие основные пороговые значения пика VO2: >75% прогнозируемого или >20 мл·кг-1·мин-1 подходят для пневмонэктомии; <35% прогнозируемых значений или <10 мл·кг-1·мин-1 указывают на высокий риск любой резекции. Недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать конкретные пороговые значения для лобэктомии или сегментэктомии.

8. Адекватные гематологические, печеночные и почечные параметры функции:

   • Лейкоциты ≥ 2000/мм³, тромбоциты ≥ 100 000/мм³, абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл, гемоглобин ≥ 9 г/дл (стадия 1) или 10 г/дл (стадия 2)
   • Антиагрегантную терапию (например, клопидогрель, помимо прочего) следует прекратить перед операцией в соответствии с местными стандартами. Если эту терапию невозможно прервать из-за тяжелых сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, пациент не имеет права участвовать в исследовании.
   • Адекватная функция свертывания крови, определяемая международным нормализованным отношением (МНО) ≤ 1,5, и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 5 секунд выше верхней границы нормы (ВГН) (если не проводится антикоагулянтная терапия). Пациенты, получающие варфарин/фенпрокумон или прямые пероральные антикоагулянты, должны пройти мостовое лечение в соответствии с местными стандартами и достичь стабильного профиля коагуляции до операции.
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы и клиренс креатинина >45 мл/мин, измеренный или рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта для расчетного клиренса креатинина (Приложение VII)
   • Билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы, АСТ и АЛТ ≤ 3,0 x верхняя граница нормы, щелочная фосфатаза ≤ 6 x верхняя граница нормы. Субъекты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, если уровень конъюгированного билирубина находится в пределах нормы.
9. Достаточный объем сердечного левого желудочка определяется как ФВЛЖ ≥ 50%, документально подтвержденная либо эхокардиографией, либо MUGA (предпочтительна эхокардиография, MUGA не используется в немецких центрах) в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата.
10. Пациент может и желает предоставить письменное информированное согласие и соблюдать протокол исследования и запланированные хирургические процедуры.

Критерии исключения:

1. Форма и стадия рака легких, отличные от определенных критериями включения.
2. Отсутствие прогностической онкогенной мутации EGFR (EGFR p.L858R, делеция экзона 19 EGFR в рамке считывания, вставки экзона 20 EGFR в рамке считывания, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - дополнительные мутации EGFR с клинически подтвержденными онкогенность и чувствительность к амивантамабу могут быть признаны приемлемыми после обсуждение и одобрение исследователя-координатора в качестве представителя спонсора) при биопсии перед лечением (первичная опухоль или метастазы).
3. Активный или прошлый анамнез интерстициального заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонита, включая лекарственный или радиационно-индуцированный ИЗЛ/пневмонит.
4. Субъекты с состоянием, требующим непрерывного системного лечения кортикостероидами (эквиваленты преднизолона> 10 мг в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после приема исследуемого препарата. Разрешены ингаляционные или топические стероиды, а также дозы заместительной терапии надпочечников, превышающие 10 мг суточного эквивалента преднизолона.
5. Субъекты, перенесшие трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
6. ppFEV1<30%, ppDLCO<30%, ppVO2max <10 мл/мин/кг или другие критерии функциональной неработоспособности в соответствии с местными рекомендациями.

7. Неконтролируемые или серьезные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, любое из следующего:

   • Инфаркт миокарда (ИМ), ИМбпST, аортокоронарное шунтирование или инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 месяцев до получения согласия
   • Неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев до согласия
   • Любая история клинически значимых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или трепетание-мерцание-мерцание)
   • Удлиненный корригированный интервал QTc по Фридериции > 470 мс.
   • Неконтролируемая персистирующая гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
   • Клинически значимый тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в течение 1 месяца до начала исследуемого лечения (клинически незначимый тромбоз или случайная бессимптомная тромбоэмболия легочной артерии не являются исключением)
   • Легочная гипертензия (sPAP >35 мм рт.ст.; измерение проводится только при клинических показаниях и/или в соответствии с местными рекомендациями)
8. Другие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (например, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], перикардит, значительный перикардиальный выпот, значительная окклюзия коронарного стента и т. д.).
9. Потребность в ежедневном дополнительном кислороде, связанная с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями.
10. Два или более инфарктов миокарда в анамнезе или две или более процедур коронарной реваскуляризации.
11. Пациенты с активным неврологическим заболеванием должны быть исключены.

12. Активное злокачественное новообразование или предшествующее злокачественное новообразование в течение последних 3 лет. Из участия не исключаются пациенты со следующими заболеваниями:

    o Пациенты с адекватно удаленным раком кожи (меланомой или немеланомой), раком шейки матки in-situ, полипами кишечника, не содержащими инвазивного рака, леченной карциномой молочной железы in-situ или карциномой мочевого пузыря in-situ, которые считаются полностью излеченными, а также пациенты с изолированным раком повышение уровня простатспецифического антигена или рак простаты низкого риска, управляемый с помощью активного наблюдения или бдительного ожидания при отсутствии рентгенологических признаков метастатического рака простаты.

13. Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на ВИЧ-1 и ВИЧ-2 необходимо проводить во время скрининга.

14. Положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (вирус гепатита В [HBV]) (HBsAg).

    o Примечание: участники, у которых в анамнезе был выявлен HBV с положительным результатом на ядро ​​антител к гепатиту B, имеют право на участие в скрининге, если у них при скрининге (i) отрицательный HBsAg и (ii) ДНК HBV (вирусная нагрузка) ниже нижнего предела количественного определения по местному стандарту. тестирование. Субъекты с положительным HBsAg в результате недавней вакцинации имеют право на участие, если ДНК HBV (вирусная нагрузка) ниже нижнего предела количественного определения по данным местного тестирования.

15. Положительный результат на антитела к гепатиту С (анти-HCV).

    o Примечание: к участию допускаются участники, ранее перенесшие ВГС, которые завершили противовирусное лечение и впоследствии у которых документально подтверждено, что уровень РНК ВГС ниже нижнего предела количественного определения по результатам местного тестирования.

16. Другие клинически активные инфекционные заболевания печени в анамнезе.
17. Неконтролируемый сахарный диабет
18. Текущая или активная инфекция (включая инфекцию, требующую лечения противомикробной терапией [участники должны будут пройти прием антибиотиков за 1 неделю до начала исследуемого лечения] или диагностированная или подозреваемая вирусная инфекция.
19. Психическое заболевание, социальная ситуация или любые другие обстоятельства, которые могут ограничить соблюдение требований обучения.
20. Любое офтальмологическое состояние, которое клинически нестабильно.
21. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, данные физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказаны к использованию амивантамаба, карбоплатина или пеметрекседа, или могут повлиять на интерпретацию результатов, или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
22. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
23. Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней до включения в программу.
24. Пациент перенес обширную операцию в течение 28 дней до включения в исследование, за исключением этапной медиастиноскопии, диагностической ВАТС или имплантации венозной порт-системы, или не восстановился после предшествующей операции.
25. Любое другое сопутствующее предоперационное противоопухолевое лечение, включая облучение.
26. Беременные женщины
27. Кормящие женщины
28. Недостаточная функция левого желудочка сердца, определяемая как ФВЛЖ<50% по данным эхокардиографии (за пределами Германии: или сканирование MUGA)
29. Подтвержденный анамнез энцефалита, менингита или неконтролируемых судорог в течение года до получения информированного согласия.
30. Субъекты с историей тяжелых или опасных для жизни (3 или 4 степени) реакций, связанных с инфузией, на предшествующую терапию антителами или иммунную терапию.
31. Предыдущее лечение амивантамабом или любым ингибитором тирозинкиназы EGFR
32. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение последних 3 месяцев до включения или одновременное участие в других интервенционных клинических исследованиях.
33. Критерии, которые, по мнению исследователя, исключают участие по научным причинам, по соображениям соответствия или по соображениям безопасности субъекта.
34. Любые противопоказания к применению амивантамаба (стадии 1 и 2), карбоплатина или пеметрекседа (стадии 2)