Trattamento preoperatorio con amivantamab o amivantamab e carboplatino/pemeterxed in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile che presenta mutazioni oncogene dell'EGFR (NEOpredict-EGFR) (NEOpredict-EGF)

Criteri di inclusione:

1. Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) confermato istologicamente (biopsia centrale) o citologicamente (ad esempio, biopsia guidata da broncoscopia) idonei alla resezione anatomica, con le seguenti specifiche:

   • Stadi clinici I B, II o stadio selezionato III A (T3 N1, T4 con nodulo satellite nello stesso polmone N0/N1, casi selezionati T1a-T2b N2 considerati idonei all'approccio chirurgico primario dal comitato multidisciplinare dei tumori) secondo UICC 8a edizione
   • Conferma di una mutazione oncogenica di EGFR (EGFR p.L858R, delezione in-frame dell'esone 19 di EGFR, inserzioni in-frame dell'esone 20 di EGFR, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - ulteriori mutazioni EGFR con oncogenicità clinicamente validata e la sensibilità ad amivantamab può essere ammissibile previa discussione e approvazione dallo sperimentatore coordinatore nella sua qualità di rappresentante dello sponsor) mediante tecnologia di analisi convalidata (ad esempio, genotipizzazione diagnostica basata su NGS o PCR, aderente agli standard di qualità definiti dalla procedura operativa standard nNGM Lung Cancer biomarker (versione 007 o successiva) in Germania, o equivalente in Belgio e nei Paesi Bassi) in una biopsia pretrattamento (tumore primario o metastasi linfonodali)

2. Maschi e femmine, età >= 18 anni compresi

   • Una partecipante in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [hCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio e deve accettare ulteriori esami su siero o urina test di gravidanza durante lo studio.

   • Un partecipante deve essere (come definito nell'Appendice IV: Guida alla contraccezione e raccolta di informazioni sulla gravidanza) in uno dei seguenti casi:

     • Non potenzialmente fertile
     • Di potenziale fertile e praticante la vera astinenza durante l'intero periodo dello studio, compresi fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del trattamento in studio
     • In età fertile e che pratica 2 metodi contraccettivi, incluso 1 metodo altamente efficace indipendente dall'utente e un secondo metodo (esempi di metodi contraccettivi altamente efficaci si trovano nell'Appendice IV: Guida contraccettiva e raccolta di informazioni sulla gravidanza). La partecipante deve accettare di continuare la contraccezione durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
     • Nota: se il potenziale fertile cambia dopo l'inizio dello studio (ad esempio, il partecipante in potenziale fertile che non è eterosessuale attivo diventa attivo, il partecipante premenarcale sperimenta il menarca) il partecipante deve iniziare il controllo delle nascite, come descritto sopra
   • Un partecipante deve accettare di non donare ovociti (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.
   • Un partecipante deve indossare un preservativo quando intraprende qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato ad un'altra persona durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio. Un partecipante che è sessualmente attivo con un partner in età fertile deve accettare di utilizzare un preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida e il suo partner deve anche praticare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, l'uso consolidato di contraccettivi orali, metodi contraccettivi ormonali iniettati o impiantati; posizionamento di un dispositivo intrauterino [IUD] o di un sistema intrauterino di rilascio dell'ormone [IUS]). Se il partecipante viene vasectomizzato, deve comunque utilizzare un preservativo (con o senza spermicida) per prevenire il passaggio dell'esposizione attraverso l'eiaculazione, ma il suo partner non è tenuto a utilizzare la contraccezione.
   • Un partecipante deve accettare di non donare sperma a scopo riproduttivo durante lo studio e per un minimo di 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.
   • Il partecipante deve essere disposto e in grado di aderire alle restrizioni sullo stile di vita specificate nel presente protocollo.
3. Stato di prestazione ECOG ≤ 1
4. Esclusione di estese metastasi linfonodali mediastiniche (multilivello N2, N3) mediante PET/CT e/o stadiazione invasiva dei linfonodi mediastinici mediante EBUS-TBNA e/o stadiazione mediastinoscopica come eseguita dalle linee guida istituzionali.
5. Esclusione di metastasi a distanza mediante studi di imaging standard di cura, che includono ma non sono limitati a PET/CT o PET/MRI, o TC o MRI del torace, dell'addome inclusa la regione pelvica e della scintigrafia ossea. Le metastasi cerebrali asintomatiche saranno escluse mediante risonanza magnetica o TC con mezzo di contrasto come indicato dalle linee guida istituzionali e dai fattori del paziente.
6. Tumore target misurabile (pre RECIST 1.1) prima della terapia di studio preoperatoria utilizzando tecniche di imaging standard.
7. Funzione polmonare sufficiente (ppFEV1>30%, ppDLCO>30%) per sottoporsi a un intervento chirurgico curativo per il cancro del polmone. I test da sforzo dovrebbero essere eseguiti in tutti i pazienti con FEV1 o DLCO <60% del normale. In caso di test da sforzo cardiopolmonare, devono essere considerati i seguenti valori limite di base per il picco VO2: >75% del previsto o >20 mL·kg-1·min-1 qualificano per la pneumonectomia; <35% del previsto o <10 ml·kg-1·min-1 indicano un rischio elevato per qualsiasi resezione. Non ci sono prove sufficienti per raccomandare valori di cut-off specifici per la lobectomia o la segmentectomia.

8. Parametri adeguati di funzionalità ematologica, epatica e renale:

   • Leucociti ≥ 2.000/mm³, piastrine ≥ 100.000/mm³, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL, emoglobina ≥ 9 g/dL (stadio 1) o 10 g/dL (stadio 2)
   • La terapia antipiastrinica (come, ma non limitata a, clopidogrel) deve essere interrotta prima dell'intervento secondo gli standard locali. Se questa terapia non può essere interrotta a causa di grave comorbilità cardiovascolare, il paziente non è idoneo alla sperimentazione
   • Adeguata funzione della coagulazione definita dal rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 5 secondi sopra il limite superiore della norma (ULN) (a meno che non si riceva una terapia anticoagulante). I pazienti che ricevono warfarin/fenprocumone o anticoagulanti orali diretti devono essere sottoposti a bridge secondo gli standard locali e hanno raggiunto un profilo di coagulazione stabile prima dell'intervento chirurgico
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma e clearance della creatinina >45 ml/min misurata o calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault per la clearance stimata della creatinina (Appendice VII)
   • Bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore della norma, AST e ALT ≤ 3,0 x limite superiore della norma, fosfatasi alcalina ≤ 6 x limite superiore della norma. I soggetti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati se la bilirubina coniugata rientra nei limiti normali
9. Ventricolo sinistro cardiaco sufficiente definito come LVEF ≥ 50% documentato mediante ecocardiografia o MUGA (preferibilmente ecocardiografia, MUGA non utilizzata nei centri tedeschi) entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
10. Paziente in grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo dello studio e le procedure chirurgiche previste.

Criteri di esclusione:

1. Entità e stadio del cancro del polmone diversi da quelli definiti dai criteri di inclusione.
2. Assenza di una mutazione oncogenica predittiva dell'EGFR (EGFR p.L858R, delezione in-frame dell'esone 19 di EGFR, inserimenti in-frame dell'esone 20 di EGFR, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - ulteriori mutazioni EGFR con validazione clinica l'oncogenicità e la sensibilità ad amivantamab possono essere ammissibili di seguito discussione e approvazione da parte dello sperimentatore coordinatore nella sua qualità di rappresentante dello sponsor) nella biopsia pretrattamento (tumore primario o metastasi).
3. Anamnesi attiva o pregressa di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite, inclusa ILD/polmonite indotta da farmaci o radiazioni.
4. Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico continuo con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti steroidi per inalazione o topici e dosi sostitutive di surrenali superiori a 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
5. Soggetti sottoposti a trapianto d'organo o trapianto allogenico di cellule staminali.
6. ppFEV1<30%, ppDLCO<30%, ppVO2max <10 ml/min/kg o altri criteri di inoperabilità funzionale secondo le linee guida locali.

7. Storia di malattia cardiovascolare incontrollata o significativa inclusa, ma non limitata a, una qualsiasi delle seguenti:

   • Infarto miocardico (IM), NSTEMI, bypass aortocoronarico o ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti il ​​consenso
   • Angina non controllata nei 3 mesi precedenti il ​​consenso
   • Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta)
   • Intervallo QTc corretto prolungato secondo Fridericia > 470 msec
   • Ipertensione persistente non controllata (pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg)
   • Trombosi venosa profonda clinicamente significativa o embolia polmonare entro 1 mese prima del trattamento in studio (trombosi clinicamente non significativa o embolia polmonare accidentale e asintomatica non sono esclusive)
   • Ipertensione polmonare (sPAP >35 mmHg; misurata solo se clinicamente indicato e/o obbligatorio secondo le linee guida locali)
8. Anamnesi di altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad esempio cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association [NYHA], pericardite, versamento pericardico significativo, occlusione significativa dello stent coronarico ecc.).
9. Fabbisogno di ossigeno supplementare giornaliero correlato a malattie cardiovascolari o polmonari.
10. Storia di due o più infarti miocardici o due o più procedure di rivascolarizzazione coronarica.
11. I pazienti con malattia neurologica attiva dovrebbero essere esclusi.

12. Tumore maligno attivo o tumore maligno precedente negli ultimi 3 anni. Non sono esclusi dalla partecipazione i pazienti con le seguenti condizioni:

    o Pazienti con cancro della pelle adeguatamente resecato (melanoma o non melanoma), carcinoma cervicale in situ, polipi intestinali non contenenti cancro invasivo, carcinoma mammario in situ trattato o carcinoma in situ della vescica considerati completamente guariti e pazienti con tumori isolati aumento dell'antigene prostatico specifico o cancro alla prostata a basso rischio gestito con sorveglianza attiva o vigile attesa in assenza di evidenza radiografica di cancro alla prostata metastatico.

13. Anamnesi nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). NOTA: i test per l'HIV-1 e l'HIV-2 devono essere eseguiti allo screening.

14. Risultato positivo del test per l'antigene di superficie dell'epatite B (virus dell'epatite B [HBV]) (HBsAg).

    o Nota: i partecipanti con una precedente storia di HBV dimostrata da anticorpi core dell'epatite B positivi sono idonei se hanno allo screening (i) un HBsAg negativo e (ii) un HBV DNA (carica virale) inferiore al limite inferiore di quantificazione, secondo test. I soggetti con HBsAg positivo a causa di una recente vaccinazione sono idonei se l'HBV DNA (carica virale) è inferiore al limite inferiore di quantificazione, secondo i test locali.

15. Positivo agli anticorpi dell'epatite C (anti-HCV).

    o Nota: sono idonei i partecipanti con una precedente storia di HCV, che hanno completato il trattamento antivirale e successivamente hanno documentato l'HCV RNA al di sotto del limite inferiore di quantificazione per i test locali.

16. Storia di altre malattie epatiche infettive clinicamente attive
17. Diabete mellito non controllato
18. Infezione in corso o attiva (include infezioni che richiedono un trattamento con terapia antimicrobica [ai partecipanti sarà richiesto di completare gli antibiotici 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio] o infezione virale diagnosticata o sospetta.
19. Malattia psichiatrica, situazione sociale o qualsiasi altra circostanza che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
20. Qualsiasi condizione oftalmologica clinicamente instabile.
21. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell’esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che controindica l’uso di amivantamab, carboplatino o pemeterxed, o che possa influenzare l’interpretazione dei risultati, o che possa rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
22. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
23. Ferita grave o non guarita, ulcera o frattura ossea nei 28 giorni precedenti l'arruolamento
24. Il paziente è stato sottoposto a un intervento chirurgico maggiore nei 28 giorni precedenti l'arruolamento, ad eccezione della mediastinoscopia di stadiazione, della VATS diagnostica o dell'impianto di un sistema di accesso venoso, o non si è ripreso da un precedente intervento chirurgico.
25. Qualsiasi altro trattamento antineoplastico preoperatorio concomitante, inclusa l'irradiazione
26. Donne incinte
27. Donne che allattano
28. Funzione ventricolare sinistra cardiaca insufficiente definita come LVEF <50% mediante ecocardiografia (fuori dalla Germania: o scansione MUGA)
29. Una storia confermata di encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno precedente al consenso informato
30. Soggetti con storia di reazioni gravi o pericolose per la vita (grado 3 o 4) correlate all'infusione a precedente terapia anticorpale o immunoterapia
31. Precedente trattamento con amivantamab o qualsiasi inibitore della tirosina chinasi dell'EGFR
32. Partecipazione ad un altro studio clinico interventistico negli ultimi 3 mesi prima dell'inclusione o partecipazione simultanea ad altri studi clinici interventistici
33. Criteri che a giudizio dello sperimentatore precludono la partecipazione per ragioni scientifiche, per ragioni di conformità o per ragioni di sicurezza del soggetto.
34. Eventuali controindicazioni contro amivantamab (fase 1 e 2), carboplatino o pemeterxed (fase 2)