Preoperatiivinen amivantamabi tai amivantamabi ja karboplatiini/pemetreksedihoito potilailla, joilla on resekoitava ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jossa on onkogeenisiä EGFR-mutaatioita (NEOpredict-EGFR) (NEOpredict-EGF)

Sisällön kriteerit:

1. Potilaat, joilla on histologisesti (ydinbiopsia) tai sytologisesti (esim. bronkoskooppiohjattu biopsia) varmistettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), joka on kelvollinen anatomiseen resektioon seuraavin vaatimuksin:

   • Kliiniset vaiheet I B, II tai valittu vaihe III A (T3 N1, T4 satelliittikyhmyllä samassa keuhkossa N0/N1, valitut T1a-T2b N2 tapaukset, jotka monitieteinen kasvainlautakunta katsoi soveltuviksi primaariseen kirurgiseen lähestymistapaan) UICC:n 8. painoksen mukaan
   • Onkogeenisen EGFR-mutaation vahvistus (EGFR p.L858R, EGFR-eksonin 19 deleetio, EGFR-eksonin 20 kehyksen sisäinen insertio, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - EGFR-lisämutaatiot kliinisesti validoiduilla EGFR-mutaatioilla ja herkkyys amivantamabille olla kelvollinen, kun koordinoiva tutkija on keskustellut ja hyväksynyt sponsorin edustajana) validoidulla määritystekniikalla (esim. diagnostinen NGS- tai PCR-pohjainen genotyypitys, noudattaen nNGM Lung Cancer -biomarkkerin standarditoimintamenettelyn (versio 007 tai uudempi) määrittelemiä laatustandardeja ) Saksassa tai vastaava Belgiassa ja Alankomaissa) hoitoa edeltävässä biopsiassa (primaarinen kasvain tai imusolmukkeiden etäpesäke)

2. Miehet ja naiset, ikä >= 18 vuotta, mukaan lukien

   • Hedelmällisessä iässä olevalla osallistujalla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaavat yksiköt ihmisen koriongonadotropiinia [hCG]) 24 tunnin kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, ja hänen on suostuttava lisäseerumiin tai virtsaan. raskaustesti tutkimuksen aikana.

   • Osallistujan tulee olla (määritelty liitteessä IV: Ehkäisyohjeet ja raskaustietojen kerääminen) jompikumpi seuraavista:

     • Ei hedelmällisessä iässä
     • Hedelmällisessä iässä oleva ja todellista pidättymistä harjoittava koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien enintään 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
     • Heillä on hedelmällisessä iässä ja harjoitellaan kahta ehkäisymenetelmää, mukaan lukien 1 erittäin tehokas käyttäjästä riippumaton menetelmä ja toinen menetelmä (esimerkkejä erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä on liitteessä IV: Ehkäisyohjeet ja raskaustietojen kerääminen). Osallistujan on suostuttava jatkamaan ehkäisyä. koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
     • Huomautus: Jos synnytysikä muuttuu tutkimuksen alkamisen jälkeen (esim. hedelmällisessä iässä olevasta, joka ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen, tulee aktiiviseksi, kuukautisia edeltävällä osallistujalla on kuukautiset), osallistujan on aloitettava ehkäisy yllä kuvatulla tavalla.
   • Osallistujan on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) avusteiseen lisääntymiseen tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen.
   • Osallistujan on käytettävä kondomia, kun hän harjoittaa toimintaa, joka mahdollistaa siemensyöksyn kulkeutumisen toiselle henkilölle tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen. Osallistujan, joka on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan kumppanin kanssa, tulee suostua käyttämään kondomia siittiöitä tappavan vaahdon/geelin/kalvon/voiteen/peräpuikon kanssa ja hänen kumppaninsa tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (eli vakiintunutta suun kautta, injektoidut tai implantoidut hormonaaliset ehkäisymenetelmät (IUD) tai kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä [IUS]). Jos osallistujalle tehdään vasektomia, hänen on silti käytettävä kondomia (jossa on tai ilman spermisidiä) estämään altistuminen siemensyöksyssä, mutta hänen kumppaninsa ei tarvitse käyttää ehkäisyä.
   • Osallistujan on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä lisääntymistarkoituksessa tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen.
   • Osallistujan tulee olla halukas ja kyettävä noudattamaan tässä pöytäkirjassa määriteltyjä elämäntaparajoituksia.
3. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1
4. Laajojen välikarsinan imusolmukkeiden etäpesäkkeiden (monitasoinen N2, N3) poissulkeminen PET/CT:llä ja/tai invasiivinen välikarsinaimusolmukevaiheistus EBUS-TBNA:lla ja/tai välikarsinan asteittainen mediastinoskopia laitosten ohjeiden mukaisesti.
5. Kaukaisten etäpesäkkeiden poissulkeminen tavanomaisilla hoitokuvaustutkimuksilla, joihin kuuluvat, mutta niihin rajoittumatta, PET/CT tai PET/MRI tai rintakehän, vatsan, mukaan lukien lantion alueen CT tai MRI, ja luukuvaus. Oireettomat aivometastaasit suljetaan pois MRI:llä tai kontrastitehostetulla TT:llä laitoksen ohjeiden ja potilastekijöiden mukaisesti.
6. Mitattavissa oleva kohdetuumori (pre RECIST 1.1) ennen leikkausta edeltävää tutkimushoitoa tavanomaisilla kuvantamistekniikoilla.
7. Riittävä keuhkotoiminta (ppFEV1>30%, ppDLCO>30%) parantavan keuhkosyövän leikkauksen suorittamiseksi. Liikuntatestit tulee tehdä kaikille potilaille, joiden FEV1 tai DLCO <60 % normaalista. Kardiopulmonaalisen rasitustestin yhteydessä tulee ottaa huomioon seuraavat VO2-huipun perusraja-arvot: >75 % ennustettu tai >20 ml·kg-1·min-1 kelpaa keuhkopoistoon; <35 % ennustettua tai <10 ml·kg-1·min-1 osoittavat suurta riskiä minkä tahansa resektion suhteen. Ei ole riittävästi todisteita suositella tiettyjä raja-arvoja lobektomialle tai segmentektomialle.

8. Riittävät hematologiset, maksan ja munuaisten toimintaparametrit:

   • Leukosyytit ≥ 2 000/mm³, verihiutaleet ≥ 100 000/mm³, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 500/μL, hemoglobiini ≥ 9 g/dl (vaihe 1) tai 10 g/dl (vaihe 2)
   • Verihiutaleiden vastainen hoito (kuten klopidogreeli, mutta ei rajoittuen) on lopetettava ennen leikkausta paikallisten normien mukaisesti. Jos tätä hoitoa ei voida keskeyttää vakavan sydän- ja verisuonisairauksien vuoksi, potilas ei kelpaa tutkimukseen
   • Riittävä hyytymistoiminto kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) mukaan ≤ 1,5 ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 5 sekuntia normaalin ylärajan (ULN) yläpuolella (ellei saa antikoagulaatiohoitoa). Potilaat, jotka saavat varfariinia/fenprokumonia tai suoria oraalisia antikoagulantteja, tulee saada silta paikallisten standardien mukaisesti, ja heillä on saavutettu vakaa hyytymisprofiili ennen leikkausta
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja ja kreatiniinipuhdistuma > 45 ml/min mitattuna tai laskettuna Cockcroft-Gaultin kaavalla arvioitua kreatiniinipuhdistumaa varten (Liite VII)
   • Bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja, ASAT ja ALT ≤ 3,0 x normaalin yläraja, alkalinen fosfataasi ≤ 6 x normaalin yläraja. Gilbertin oireyhtymää sairastavat henkilöt voidaan ottaa mukaan, jos konjugoitu bilirubiini on normaalirajoissa
9. Riittävä sydämen vasen kammio, joka määritellään LVEF:ksi ≥ 50 % dokumentoituna joko kaikukardiografialla tai MUGA:lla (kaikukardiografia mieluiten, MUGAa ei käytetä saksalaisissa paikoissa) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa.
10. Potilas pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja noudattaa tutkimussuunnitelmaa ja suunniteltuja kirurgisia toimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Keuhkosyövän kokonaisuus ja vaihe muu kuin sisällyttämiskriteerien määrittelemä.
2. Ennustavan onkogeenisen EGFR-mutaation puuttuminen (EGFR p.L858R, EGFR-eksonin 19 deleetio kehyksen sisällä, EGFR-eksonin 20 kehyksen sisällä olevat insertiot, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - kliinisesti validoituja lisämutaatioita) onkogeenisyyttä ja herkkyyttä amivantamabi voi olla kelvollinen sen jälkeen, kun koordinoiva tutkija on keskustellut ja hyväksynyt sponsorin edustajana) hoitoa edeltävään biopsiaan (primaarinen kasvain tai etäpesäke).
3. Aktiivinen tai aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkokuume, mukaan lukien lääkkeiden tai säteilyn aiheuttama ILD/keuhkotulehdus.
4. Koehenkilöt, joiden tila vaatii jatkuvaa systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja.
5. Koehenkilöt, joille on tehty elinsiirto tai allogeeninen kantasolusiirto.
6. ppFEV1<30%, ppDLCO<30%, ppVO2max < 10 ml/min/kg tai muut toimintakyvyttömyyden kriteerit paikallisten ohjeiden mukaan.

7. Aiemmin hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

   • Sydäninfarkti (MI), NSTEMI, sepelvaltimon ohitusleikkaus tai aivohalvaus/ ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 6 kuukauden sisällä ennen suostumusta
   • Hallitsematon angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen suostumusta
   • Kaikki kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsades de pointes)
   • Friderician pidentynyt korjattu QTc-aika > 470 ms
   • Hallitsematon jatkuva verenpainetauti (systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg)
   • Kliinisesti merkittävä syvä laskimotukos tai keuhkoembolia kuukauden sisällä ennen tutkimushoitoa (kliinisesti merkityksetön tromboosi tai satunnainen, oireeton keuhkoembolia eivät ole poissulkevia)
   • Keuhkoverenpainetauti (sPAP > 35 mmHg; mitataan vain, jos se on kliinisesti aiheellista ja/tai paikallisten ohjeiden mukaan pakotettu)
8. Muiden kliinisesti merkittävien sydän- ja verisuonitautien historia (eli kardiomyopatia, sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin [NYHA] toiminnallisessa luokituksessa III-IV, perikardiitti, merkittävä perikardiaalinen effuusio, merkittävä sepelvaltimon stentin tukos jne.).
9. Sydän- ja verisuonisairauksiin tai keuhkosairauksiin liittyvä päivittäinen lisähapen tarve.
10. Aiemmat kaksi tai useampi sydäninfarkti tai kaksi tai useampia sepelvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpiteitä.
11. Potilaat, joilla on aktiivinen neurologinen sairaus, tulee sulkea pois.

12. Aktiivinen pahanlaatuisuus tai aiempi pahanlaatuinen kasvain viimeisen 3 vuoden aikana. Potilaita, joilla on seuraavat sairaudet, ei suljeta pois osallistumisesta:

    o Potilaat, joilla on riittävästi resektoitu ihosyöpä (melanooma tai ei-melanooma), kohdunkaulan karsinooma in situ, suolistopolyypit, jotka eivät sisällä invasiivista syöpää, hoidettu rintasyöpä in situ tai virtsarakon karsinooma in situ, joiden katsotaan olevan täysin parantuneet, ja potilaat, joilla on eristetty eturauhasspesifisen antigeenin kohoaminen tai matalan riskin eturauhassyöpä, jota hoidetaan aktiivisella seurannalla tai tarkkaavaisella odotuksella ilman radiografista näyttöä metastaattinen eturauhassyöpä.

13. Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatovirukselle (HIV-1 ja HIV-2) tai tunnettu hankinnainen immuunikato-oireyhtymä (AIDS). HUOMAA: HIV-1- ja HIV-2-testaus on suoritettava seulonnan yhteydessä.

14. Positiivinen testitulos hepatiitti B:n (hepatiitti B-virus [HBV]) pinta-antigeenille (HBsAg).

    o Huomautus: osallistujat, joilla on aiempi HBV-infektio, joka on osoitettu positiivisella hepatiitti B -ydinvasta-aineella, ovat kelvollisia, jos heillä on seulonnassa (i) negatiivinen HBsAg ja (ii) HBV DNA (viruskuorma) alle määrityksen alarajan paikallista kohden. testaus. Koehenkilöt, joilla on positiivinen HBsAg äskettäin annetusta rokotuksesta johtuen, ovat kelvollisia, jos HBV-DNA (viruskuorma) on alle määrityksen alarajan paikallista testausta kohti.

15. Positiivinen hepatiitti C -vasta-aine (anti-HCV).

    o Huomautus: osallistujat, joilla on aiempi HCV-sairaus, jotka ovat saaneet antiviraalisen hoidon ja ovat myöhemmin dokumentoineet HCV-RNA:n alittavan kvantifiointirajan paikallista testausta kohti, ovat kelvollisia.

16. Aiempi muu kliinisesti aktiivinen tarttuva maksasairaus
17. Hallitsematon diabetes mellitus
18. Meneillään oleva tai aktiivinen infektio (mukaan lukien infektio, joka vaatii mikrobihoitoa [osallistujien tulee saada antibiootit loppuun 1 viikko ennen tutkimushoidon aloittamista] tai diagnosoitu tai epäilty virusinfektio.
19. Psyykkisairaus, sosiaalinen tilanne tai muut olosuhteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten täyttymistä.
20. Mikä tahansa silmäsairaus, joka on kliinisesti epästabiili.
21. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen amivantamabin, karboplatiinin tai pemetreksedin käytön, tai voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
22. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
23. Vakava tai parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
24. Potilaalle on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista, paitsi välivaiheen mediastinoskopia, diagnostinen VATS tai laskimoporttijärjestelmän implantaatio, tai hän ei ole toipunut aiemmasta leikkauksesta.
25. Mikä tahansa muu samanaikainen preoperatiivinen antineoplastinen hoito mukaan lukien säteilytys
26. Raskaana olevat naiset
27. Imettävät naiset
28. Sydämen vasemman kammion riittämätön toiminta, joka on määritelty LVEF-arvoksi <50 % kaikukardiografiassa (Saksan ulkopuolella: tai MUGA-skannaus)
29. Vahvistettu enkefaliitti, aivokalvontulehdus tai hallitsemattomia kohtauksia edeltävän vuoden aikana
30. Potilaat, joilla on ollut vakavia tai hengenvaarallisia (aste 3 tai 4) infuusioon liittyviä reaktioita aikaisempaan vasta-ainehoitoon tai immuunihoitoon
31. Aiempi hoito amivantamabilla tai millä tahansa EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla
32. Osallistuminen toiseen kliiniseen interventiotutkimukseen viimeisten 3 kuukauden aikana ennen sisällyttämistä tai samanaikainen osallistuminen muihin interventioisiin kliinisiin tutkimuksiin
33. Kriteerit, jotka tutkijan mielestä estävät osallistumisen tieteellisistä syistä, vaatimustenmukaisuussyistä tai tutkittavan turvallisuuteen liittyvistä syistä.
34. Kaikki vasta-aiheet amivantamabia (vaiheet 1 ja 2), karboplatiinia tai pemetreksedia (vaihe 2) vastaan