발암성 EGFR 돌연변이가 있는 절제 가능한 비소세포폐암 환자의 수술 전 아미반타맙 또는 아미반타맙과 카보플라틴/페메트렉시드 치료(NEOPredict-EGFR) (NEOpredict-EGF)

포함 기준:

1. 조직학적(핵심 생검) 또는 세포학적(예: 기관지경 유도 생검) 환자는 다음 사양에 따라 해부학적 절제가 가능한 비소세포폐암(NSCLC)으로 확인되었습니다.

   • UICC 8판에 따른 임상 IB기, II기 또는 선택된 IIIA기(동일한 폐 N0/N1에 위성 결절이 있는 T3 N1, T4, 다학문적 종양 위원회에서 1차 수술 접근법에 적합하다고 간주한 선택된 T1a-T2b N2 사례)
   • 발암성 EGFR 돌연변이 확인(EGFR p.L858R, EGFR 엑손 19 인프레임 삭제, EGFR 엑손 20 인프레임 삽입, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - 임상적으로 검증된 발암성을 갖는 추가 EGFR 돌연변이 아미반타맙에 대한 감수성은 담당 의사의 논의와 승인을 거쳐 자격이 될 수 있습니다. 검증된 분석 기술(예: NGS 진단 또는 PCR 기반 유전형 분석, 독일의 nNGM 폐암 바이오마커 표준 운영 절차(버전 007 이상)에 의해 정의된 품질 표준 준수 또는 벨기에의 이에 상응하는 기술)에 의해 스폰서 대표자 자격으로 조정 조사관) 및 네덜란드) 치료 전 생검(원발성 종양 또는 림프절 전이)

2. 남성 및 여성(18세 이상)

   • 가임기 참가자는 연구 치료 시작 전 24시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 이와 동등한 단위의 인간 융모막 성선 자극 호르몬[hCG])을 받아야 하며 추가 혈청 또는 소변에 동의해야 합니다. 연구 중 임신 테스트.

   • 참가자는 다음 중 하나에 해당해야 합니다(부록 IV: 피임 지침 및 임신 정보 수집에 정의됨).

     • 가임 능력이 없음
     • 마지막 연구 치료제 투여 후 최대 6개월을 포함하여 전체 연구 기간 동안 가임 가능성과 진정한 금욕 실천
     • 매우 효과적인 사용자 독립적인 방법 1개와 두 번째 방법을 포함한 2가지 피임 방법을 실행하고 임신 가능성이 있는 경우(매우 효과적인 피임 방법의 예는 부록 IV: 피임 지침 및 임신 정보 수집에 나와 있습니다.) 참가자는 피임을 계속하는 데 동의해야 합니다. 연구 기간 내내 그리고 연구 치료제의 마지막 투여 후 6개월까지.
     • 참고: 연구 시작 후 가임 가능성이 변하는 경우(예: 이성애적으로 활동적이지 않은 가임 가능성이 있는 참가자가 활성화되고, 초경 전 참가자가 초경을 경험하는 경우) 참가자는 위에서 설명한 대로 산아제한을 시작해야 합니다.
   • 참가자는 연구 기간 동안 및 연구 치료제의 마지막 투여를 받은 후 6개월 동안 보조 생식을 목적으로 난자(난자, 난모세포)를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다.
   • 참가자는 연구 기간 동안 및 연구 치료제의 마지막 용량을 받은 후 6개월 동안 다른 사람에게 사정을 허용하는 활동에 참여할 때 콘돔을 착용해야 합니다. 가임기 파트너와 성적으로 활동하는 참가자는 살정제 폼/젤/필름/크림/좌약이 포함된 콘돔을 사용하는 데 동의해야 하며 파트너는 매우 효과적인 피임 방법(즉, 경구 피임법, 경구 피임법, 자궁내 장치(IUD) 또는 자궁내 호르몬 방출 시스템(IUS) 배치를 위한 주사 또는 이식 호르몬 피임 방법. 참가자가 정관 수술을 받은 경우에도 사정을 통한 노출의 통과를 방지하기 위해 콘돔(살정제 포함 또는 제외)을 사용해야 하지만 파트너는 피임법을 사용할 필요가 없습니다.
   • 참가자는 연구 기간 동안 및 연구 치료제의 마지막 투여를 받은 후 최소 6개월 동안 생식 목적으로 정자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다.
   • 참가자는 본 프로토콜에 명시된 생활 방식 제한을 기꺼이 준수할 수 있어야 합니다.
3. ECOG 수행 상태 ≤ 1
4. PET/CT에 의한 광범위한 종격동 림프절 전이(다단계 N2, N3) 및/또는 EBUS-TBNA에 의한 침습성 종격동 림프절 병기 결정 및/또는 기관 지침에 따라 수행된 종격동 병기 결정 종격동 검사를 제외합니다.
5. PET/CT 또는 PET/MRI, 흉부 CT 또는 MRI, 골반 부위를 포함한 복부 및 뼈 스캔을 포함하되 이에 국한되지 않는 표준 진료 영상 연구에 의한 원격 전이 제외. 무증상 뇌 전이는 기관 지침 및 환자 요인에 따라 MRI 또는 ​​조영증강 CT로 제외됩니다.
6. 표준 영상 기술을 사용하여 수술 전 연구 치료 전에 측정 가능한 표적 종양(RECIST 1.1 이전).
7. 완치적 폐암 수술을 받기에 충분한 폐 기능(ppFEV1>30%, ppDLCO>30%). FEV1 또는 DLCO가 정상의 60% 미만인 모든 환자에서는 운동 테스트를 수행해야 합니다. 심폐 운동 검사의 경우, VO2-피크에 대한 다음과 같은 기본 컷오프 값을 고려해야 합니다: >75% 예측 또는 >20mL·kg-1·min-1은 폐절제술에 적합합니다. <35% 예측 또는 <10 mL·kg-1·min-1은 절제 위험이 높다는 것을 나타냅니다. 폐엽절제술이나 분절절제술에 대한 특정 기준치를 권장하기에는 증거가 충분하지 않습니다.

8. 적절한 혈액학적, 간 및 신장 기능 매개변수:

   • 백혈구 ≥ 2,000/mm3, 혈소판 ≥ 100,000/mm3, 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,500/μL, 헤모글로빈 ≥ 9g/dL(1단계) 또는 10g/dL(2단계)
   • 항혈소판 요법(예: 클로피도그렐에 국한되지 않음)은 현지 표준에 따라 수술 전에 중단되어야 합니다. 심각한 심혈관 동반질환으로 인해 이 치료를 중단할 수 없는 경우, 환자는 임상시험에 부적격합니다.
   • 국제 표준화 비율(INR) 1.5 이하로 정의된 적절한 응고 기능 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)이 정상 상한(ULN)보다 5초 이상 높은 경우(항응고 요법을 받지 않는 경우). 와파린/펜프로쿠몬 또는 직접 경구용 항응고제를 투여받는 환자는 현지 표준에 따라 연결되어야 하며 수술 전에 안정적인 응고 프로필을 달성해야 합니다.
   • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 정상 상한 및 크레아티닌 청소율 >45 mL/min(예상 크레아티닌 청소율에 대한 Cockcroft-Gault 공식으로 측정 또는 계산)(부록 VII)
   • 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한, AST 및 ALT ≤ 3.0 x 정상 상한, 알칼리성 포스파타제 ≤ 6 x 정상 상한. 길버트 증후군이 있는 피험자는 포합 빌리루빈이 정상 범위 내에 있는 경우 등록할 수 있습니다.
9. 연구 약물의 첫 투여 전 6개월 이내에 심장초음파검사 또는 MUGA(심장초음파검사 선호, 독일 현장에서는 MUGA 사용 안 함)로 입증된 LVEF ≥ 50%로 정의된 충분한 심장 좌심실.
10. 서면 동의서를 제공하고 연구 프로토콜과 계획된 수술 절차를 준수할 수 있고 의지가 있는 환자.

제외 기준:

1. 포함 기준에 의해 정의되지 않은 폐암 개체 및 병기.
2. 예측 가능한 발암성 EGFR 돌연변이의 부재(EGFR p.L858R, EGFR 엑손 19 인프레임 결실, EGFR 엑손 20 인프레임 삽입, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - 임상적으로 검증된 추가 EGFR 돌연변이 아미반타맙에 대한 발암성과 감수성은 논의 후 적격할 수 있으며, 치료 전 생검(원발성 종양 또는 전이)에서 후원자 대표 자격으로 조정 조사관의 승인을 받아야 합니다.
3. 약물 또는 방사선 유발 ILD/폐렴을 포함하여 간질성 폐질환(ILD)/폐렴의 활성 또는 과거 병력.
4. 연구 약물 투여 후 14일 이내에 코르티코스테로이드(1일 프레드니손 등가물 > 10mg) 또는 기타 면역억제제를 사용한 지속적인 전신 치료가 필요한 상태의 피험자. 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 용량 > 10mg 일일 프레드니손 등가물이 허용됩니다.
5. 장기 이식 또는 동종 줄기세포 이식을 받은 자.
6. ppFEV1<30%, ppDLCO<30%, ppVO2max < 10 ml/min/kg 또는 현지 지침에 따른 기능적 작동 불능에 대한 기타 기준.

7. 다음 중 하나를 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않거나 심각한 심혈관 질환의 병력:

   • 동의 전 6개월 이내의 심근경색(MI), NSTEMI, 관상동맥우회술 또는 뇌졸중/일과성 허혈발작(TIA)
   • 동의 전 3개월 이내에 조절되지 않는 협심증
   • 임상적으로 유의미한 부정맥(예: 심실성 빈맥, 심실 세동 또는 염전성 부정맥)의 병력
   • Fridericia의 > 470msec로 연장된 교정된 QTc 간격
   • 조절되지 않는 지속적인 고혈압(수축기 혈압 >160mmHg 또는 확장기 혈압 >100mmHg)
   • 연구 치료 전 1개월 이내에 임상적으로 유의미한 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증(임상적으로 유의하지 않은 혈전증 또는 우발적, 무증상 폐색전증은 배제되지 않음)
   • 폐고혈압(sPAP >35 mmHg; 임상적으로 지시되거나 현지 지침에 따라 의무화된 경우에만 측정됨)
8. 기타 임상적으로 중요한 심혈관 질환(예: 심근병증, 뉴욕심장협회(NYHA) 기능 분류 III-IV에 따른 울혈성 심부전, 심낭염, 심각한 심낭 삼출, 심각한 관상동맥 스텐트 폐쇄 등)의 병력.
9. 매일 보충 산소에 대한 심혈관 또는 폐 질환 관련 요구 사항.
10. 2회 이상의 심근경색 또는 2회 이상의 관상동맥 재개통술의 병력.
11. 활동성 신경 질환이 있는 환자는 제외되어야 합니다.

12. 활동성 악성종양 또는 지난 3년 이내에 과거 악성종양이 있었던 경우. 다음 조건을 가진 환자는 참여에서 제외되지 않습니다.

    o 적절하게 절제된 피부암(흑색종 또는 비흑색종), 자궁경부 상피내암, 침윤성 암을 포함하지 않는 장 폴립, 치료된 상피내유방암종 또는 완전 완치된 것으로 간주되는 방광 상피내암종, 격리된 상피내암 환자 전립선 특이 항원 또는 저위험 전립선암의 상승은 전이성 전립선암의 방사선학적 증거가 없는 경우 적극적 감시 또는 주의 깊은 대기로 관리됩니다.

13. 인간 면역결핍 바이러스(HIV-1 및 HIV-2)에 대한 양성 검사 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대한 알려진 병력. 참고: HIV-1 및 HIV-2에 대한 테스트는 선별검사 시 수행되어야 합니다.

14. B형 간염(B형 간염 바이러스[HBV]) 표면 항원(HBsAg)에 대한 양성 검사 결과.

    o 참고: 양성 B형 간염 핵심 항체로 입증된 HBV 병력이 있는 참가자는 스크리닝 시 (i) 음성 HBsAg 및 (ii) 국소당 정량 하한 미만의 HBV DNA(바이러스 수치)를 가지고 있는 경우 적격합니다. 테스트. 최근 예방접종으로 인해 HBsAg 양성인 피험자는 HBV DNA(바이러스량)가 현지 테스트에 따라 정량화 하한선 미만인 경우 자격이 있습니다.

15. 양성 C형 간염 항체(항-HCV).

    o 참고: 이전에 HCV 병력이 있고 항바이러스 치료를 완료한 후 현지 테스트에 따라 HCV RNA가 정량 하한 미만으로 기록된 참가자는 자격이 있습니다.

16. 기타 임상적으로 활동성인 감염성 간질환의 병력
17. 조절되지 않는 당뇨병
18. 진행 중인 또는 활동성 감염(항균 요법으로 치료가 필요한 감염 포함[참가자는 연구 치료 시작 1주 전에 항생제를 완료해야 함] 또는 바이러스 감염으로 진단되거나 의심됩니다.
19. 정신 질환, 사회적 상황 또는 연구 요구 사항 준수를 제한하는 기타 상황.
20. 임상적으로 불안정한 모든 안과적 상태.
21. 아미반타맙, 카보플라틴 또는 페메트렉시드의 사용을 금기하거나 결과 해석에 영향을 줄 수 있거나 환자를 치료 합병증으로 인한 위험이 높게 만들 수 있는 기타 질병, 대사 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견.
22. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 약독화 생백신을 접종함.
23. 등록 전 28일 이내에 심각하거나 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절
24. 환자가 병기 종격동경검사, 진단용 VATS 또는 정맥 포트 시스템 이식을 제외하고 등록 전 28일 이내에 대수술을 받았거나 이전 수술에서 회복되지 않았습니다.
25. 방사선 조사를 포함한 기타 동시 수술 전 항종양 치료
26. 임산부
27. 모유 수유 여성
28. 심장초음파검사(독일 이외 지역: 또는 MUGA 스캔)에 의해 LVEF<50%로 정의된 불충분한 심장 좌심실 기능
29. 사전 동의 전 1년 동안 뇌염, 수막염 또는 조절되지 않는 발작의 확인된 병력
30. 이전 항체 요법 또는 면역 요법에 대해 중증 또는 생명을 위협하는(3등급 또는 4등급) 주입 관련 반응의 병력이 있는 피험자
31. 아미반타맙 또는 EGFR 티로신 키나제 억제제를 사용한 사전 치료
32. 다른 중재적 임상 연구에 포함되기 전 지난 3개월 이내에 다른 중재적 임상 연구에 참여하거나 동시에 참여함
33. 연구자가 과학적 이유, 규정 준수 이유 또는 피험자의 안전을 이유로 참여를 배제한다고 판단하는 기준.
34. 아미반타맙(1단계 및 2단계), 카보플라틴 또는 페메트렉시드(2단계)에 대한 금기사항