Tratamiento preoperatorio con amivantamab o amivantamab y carboplatino/pemetrexed en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable que alberga mutaciones oncogénicas de EGFR (NEOpredict-EGFR) (NEOpredict-EGF)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) confirmado histológicamente (biopsia central) o citológica (p. ej., biopsia guiada por broncoscopia) elegibles para resección anatómica, con las siguientes especificaciones:

   • Estadios clínicos I B, II o estadio III A seleccionado (T3 N1, T4 con nódulo satélite en el mismo pulmón N0/N1, casos seleccionados T1a-T2b N2 considerados aptos para abordaje quirúrgico primario por la junta multidisciplinaria de tumores) según UICC 8ª edición
   • Confirmación de una mutación oncogénica de EGFR (EGFR p.L858R, deleción en marco del exón 19 de EGFR, inserciones en marco del exón 20 de EGFR, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - mutaciones adicionales de EGFR con oncogenicidad clínicamente validada y la susceptibilidad a amivantamab pueden ser elegibles luego de la discusión y aprobación por el investigador coordinador en su calidad de representante del patrocinador) mediante tecnología de ensayo validada (por ejemplo, diagnóstico de genotipado basado en NGS o PCR, cumpliendo con los estándares de calidad definidos por el procedimiento operativo estándar del biomarcador de cáncer de pulmón nNGM (versión 007 o superior) en Alemania, o equivalente en Bélgica y Países Bajos) en una biopsia previa al tratamiento (tumor primario o metástasis en los ganglios linfáticos)

2. Hombres y mujeres, edades >= 18 años, inclusive

   • Una participante en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [hCG]) dentro de las 24 horas previas al inicio del tratamiento del estudio y debe aceptar recibir más suero u orina. Pruebas de embarazo durante el estudio.

   • Un participante debe ser (como se define en el Apéndice IV: Orientación anticonceptiva y recopilación de información sobre el embarazo) cualquiera de los siguientes:

     • No en edad fértil
     • En edad fértil y practicando una verdadera abstinencia durante todo el período del estudio, incluso hasta 6 meses después de que se administre la última dosis del tratamiento del estudio.
     • En edad fértil y practicando 2 métodos anticonceptivos, incluido 1 método altamente eficaz independiente del usuario y un segundo método (ejemplos de métodos anticonceptivos altamente eficaces se encuentran en el Apéndice IV: Orientación anticonceptiva y recopilación de información sobre el embarazo). El participante debe aceptar continuar con la anticoncepción. durante todo el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
     • Nota: Si el potencial fértil cambia después del inicio del estudio (p. ej., una participante en edad fértil que no es heterosexualmente activa se vuelve activa, una participante premenárquica experimenta la menarquia), la participante debe comenzar a usar métodos anticonceptivos, como se describió anteriormente.
   • Un participante debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a recibir la última dosis del tratamiento del estudio.
   • Un participante debe usar condón cuando realice cualquier actividad que permita el paso de la eyaculación a otra persona durante el estudio y durante 6 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio. Un participante que sea sexualmente activo con una pareja en edad fértil debe aceptar usar un condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida y su pareja también debe practicar un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, uso establecido de métodos anticonceptivos orales, métodos anticonceptivos hormonales inyectados o implantados; colocación de un dispositivo intrauterino [DIU] o sistema intrauterino de liberación de hormonas [SIU]). Si el participante está vasectomizado, aún debe usar un condón (con o sin espermicida) para prevenir el paso de la exposición a través de la eyaculación, pero no se requiere que su pareja use anticonceptivos.
   • Un participante debe aceptar no donar esperma con fines de reproducción durante el estudio y durante un mínimo de 6 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio.
   • El participante debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las restricciones de estilo de vida especificadas en este protocolo.
3. Estado funcional ECOG ≤ 1
4. Exclusión de metástasis extensas en los ganglios linfáticos mediastínicos (multinivel N2, N3) mediante PET/CT y/o estadificación invasiva de los ganglios linfáticos mediastínicos mediante EBUS-TBNA y/o mediastinoscopia de estadificación según lo realizado por las pautas institucionales.
5. Exclusión de metástasis a distancia mediante estudios de imágenes estándar de atención, que incluyen, entre otros, PET/CT o PET/MRI, o CT o MRI de tórax, abdomen, incluida la región pélvica, y gammagrafía ósea. Las metástasis cerebrales asintomáticas se excluirán mediante resonancia magnética o tomografía computarizada con contraste según lo indicado por las pautas institucionales y los factores del paciente.
6. Tumor diana medible (pre RECIST 1.1) antes de la terapia del estudio preoperatorio utilizando técnicas de imagen estándar.
7. Función pulmonar suficiente (ppFEV1>30%, ppDLCO>30%) para someterse a una cirugía curativa del cáncer de pulmón. Se deben realizar pruebas de esfuerzo en todos los pacientes con FEV1 o DLCO <60% de lo normal. En el caso de una prueba de esfuerzo cardiopulmonar, se deben considerar los siguientes valores de corte básicos para el VO2 pico: >75% del valor previsto o >20 ml·kg-1·min-1 califican para neumonectomía; <35% del valor previsto o <10 ml·kg-1·min-1 indican un riesgo alto para cualquier resección. No hay evidencia suficiente para recomendar valores de corte específicos para lobectomía o segmentectomía.

8. Adecuados parámetros de función hematológica, hepática y renal:

   • Leucocitos ≥ 2.000/mm³, plaquetas ≥ 100.000/mm³, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/μL, hemoglobina ≥ 9 g/dL (etapa 1) o 10 g/dL (etapa 2)
   • La terapia antiplaquetaria (como clopidogrel, entre otros) debe suspenderse antes de la operación de acuerdo con los estándares locales. Si esta terapia no se puede interrumpir debido a una comorbilidad cardiovascular grave, el paciente no es elegible para el ensayo.
   • Función de coagulación adecuada según lo definido por el índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos por encima del límite superior normal (LSN) (a menos que esté recibiendo terapia de anticoagulación). Los pacientes que reciben warfarina/fenprocumón o anticoagulantes orales directos deben tener un puente de acuerdo con los estándares locales y haber alcanzado un perfil de coagulación estable antes de la cirugía.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal y aclaramiento de creatinina >45 ml/min medido o calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault para el aclaramiento de creatinina estimado (Apéndice VII)
   • Bilirrubina ≤ 1,5 x el límite superior de lo normal, AST y ALT ≤ 3,0 x el límite superior de lo normal, fosfatasa alcalina ≤ 6 x el límite superior de lo normal. Se pueden inscribir sujetos con síndrome de Gilbert si la bilirrubina conjugada está dentro de los límites normales.
9. Ventrículo izquierdo cardíaco suficiente definido como FEVI ≥ 50% documentado mediante ecocardiografía o MUGA (se prefiere la ecocardiografía, MUGA no se utiliza en sitios alemanes) dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
10. Paciente capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo del estudio y con los procedimientos quirúrgicos planificados.

Criterios de exclusión:

1. Entidad del cáncer de pulmón y estadio distinto al definido por los criterios de inclusión.
2. Ausencia de una mutación oncogénica predictiva de EGFR (EGFR p.L858R, deleción en marco del exón 19 de EGFR, inserciones en marco del exón 20 de EGFR, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - mutaciones adicionales de EGFR con validación clínica la oncogenicidad y la susceptibilidad a amivantamab pueden ser elegibles después de la discusión y aprobación por el investigador coordinador en su calidad de representante del patrocinador) en biopsia previa al tratamiento (tumor primario o metástasis).
3. Historial médico activo o pasado de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis, incluida EPI/neumonitis inducida por fármacos o radiación.
4. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico continuo con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona.
5. Sujetos que se han sometido a un trasplante de órganos o alotrasplante de células madre.
6. ppFEV1 <30 %, ppDLCO <30 %, ppVO2max <10 ml/min/kg u otros criterios de inoperabilidad funcional según las pautas locales.

7. Historial de enfermedad cardiovascular significativa o no controlada que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

   • Infarto de miocardio (IM), NSTEMI, injerto de derivación de arteria coronaria o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses anteriores al consentimiento
   • Angina no controlada dentro de los 3 meses previos al consentimiento
   • Cualquier antecedente de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes)
   • Intervalo QTc corregido prolongado por Fridericia > 470 mseg
   • Hipertensión persistente no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg)
   • Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar clínicamente significativa dentro del mes anterior al tratamiento del estudio (la trombosis clínicamente no significativa o la embolia pulmonar incidental y asintomática no son excluyentes)
   • Hipertensión pulmonar (sPAP >35 mmHg; solo se mide si está clínicamente indicado y/o es obligatorio según las pautas locales)
8. Antecedentes de otras enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas (es decir, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA], pericarditis, derrame pericárdico significativo, oclusión significativa del stent coronario, etc.).
9. Requerimiento de oxígeno suplementario diario relacionado con enfermedades cardiovasculares o pulmonares.
10. Historia de dos o más infartos de miocardio o dos o más procedimientos de revascularización coronaria.
11. Se deben excluir los pacientes con enfermedad neurológica activa.

12. Malignidad activa o una malignidad previa en los últimos 3 años. Los pacientes con las siguientes condiciones no están excluidos de la participación:

    o Pacientes con cáncer de piel (melanoma o no melanoma) adecuadamente resecado, carcinoma de cuello uterino in situ, pólipos intestinales que no contengan cáncer invasivo, carcinoma de mama in situ tratado o carcinoma de vejiga in situ que se consideren completamente curados y pacientes con cáncer de piel aislado elevación del antígeno prostático específico o cáncer de próstata de bajo riesgo tratado con vigilancia activa o espera vigilante en ausencia de evidencia radiográfica de cáncer de próstata metastásico.

13. Historia conocida de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. NOTA: Las pruebas de VIH-1 y VIH-2 deben realizarse en el momento de la selección.

14. Resultado positivo de la prueba para el antígeno de superficie (HBsAg) de la hepatitis B (virus de la hepatitis B [VHB]).

    o Nota: los participantes con antecedentes de VHB demostrados por anticuerpos centrales de hepatitis B positivos son elegibles si tienen en la selección (i) un HBsAg negativo y (ii) un ADN del VHB (carga viral) por debajo del límite inferior de cuantificación, según las normas locales. pruebas. Los sujetos con un HBsAg positivo debido a una vacunación reciente son elegibles si el ADN del VHB (carga viral) está por debajo del límite inferior de cuantificación, según las pruebas locales.

15. Anticuerpo positivo contra la hepatitis C (anti-VHC).

    o Nota: son elegibles los participantes con antecedentes de VHC, que hayan completado el tratamiento antiviral y posteriormente hayan documentado un ARN del VHC por debajo del límite inferior de cuantificación según las pruebas locales.

16. Historia de otras enfermedades hepáticas infecciosas clínicamente activas.
17. Diabetes mellitus no controlada
18. Infección activa o en curso (incluye infección que requiere tratamiento con terapia antimicrobiana [los participantes deberán completar los antibióticos 1 semana antes de comenzar el tratamiento del estudio] o infección viral diagnosticada o sospechada.
19. Enfermedad psiquiátrica, situación social o cualquier otra circunstancia que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio.
20. Cualquier condición oftalmológica que sea clínicamente inestable.
21. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de amivantamab, carboplatino o pemetrexed, o que pueda afectar la interpretación de los resultados, o que pueda hacer que el paciente tenga un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento.
22. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
23. Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
24. El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, excepto mediastinoscopia de estadificación, VATS de diagnóstico o implantación de un sistema de puerto venoso, o no se ha recuperado de una cirugía anterior.
25. Cualquier otro tratamiento antineoplásico preoperatorio concurrente, incluida la irradiación.
26. mujeres embarazadas
27. Mujeres que amamantan
28. Función cardíaca ventricular izquierda insuficiente definida como FEVI <50 % mediante ecocardiografía (fuera de Alemania: o exploración MUGA)
29. Antecedentes confirmados de encefalitis, meningitis o convulsiones incontroladas en el año anterior al consentimiento informado.
30. Sujetos con antecedentes de reacciones graves o potencialmente mortales (grado 3 o 4) relacionadas con la infusión a una terapia previa con anticuerpos o inmunoterapia
31. Tratamiento previo con amivantamab o cualquier inhibidor de la tirosina quinasa EGFR
32. Participación en otro estudio clínico intervencionista dentro de los últimos 3 meses antes de la inclusión o participación simultánea en otros estudios clínicos intervencionistas.
33. Criterios que a juicio del investigador excluyen la participación por motivos científicos, de cumplimiento o de seguridad del sujeto.
34. Cualquier contraindicación frente a amivantamab (etapas 1 y 2), carboplatino o pemetrexed (etapa 2)