Preoperativ Amivantamab eller Amivantamab och Carboplatin/pemetrexed-behandling hos patienter med resektabel icke-småcellig lungcancer med onkogena EGFR-mutationer (NEOpredict-EGFR) (NEOpredict-EGF)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologiskt (kärnbiopsi) eller cytologiskt (t.ex. bronkoskopivägd biopsi) bekräftad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) berättigad till anatomisk resektion, med följande specifikationer:

   • Kliniska stadier I B, II eller utvalt stadium III A (T3 N1, T4 med satellitknöl i samma lunga N0/N1, utvalda T1a-T2b N2-fall som anses lämpliga för primär kirurgi av den multidisciplinära tumörstyrelsen) enligt UICC 8:e upplagan
   • Bekräftelse av en onkogen EGFR-mutation (EGFR p.L858R, EGFR exon 19 in-frame deletion, EGFR exon 20 in-frame insertioner, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - ytterligare kliniskt EGFR-mutationer validerade med cogenicity mutationer och mottaglighet för amivantamab kan vara berättigad efter diskussion och godkännande av den samordnande utredaren i sin egenskap av sponsorrepresentant) genom validerad analysteknik (t.ex. diagnostisk NGS eller PCR-baserad genotypning, som följer kvalitetsstandarder definierade av nNGM lungcancer-biomarkörens standardoperativa procedur (version 007) eller högre) i Tyskland, eller motsvarande i Belgien och Nederländerna) i en förbehandlingsbiopsi (primär tumör- eller lymfkörtelmetastaser)

2. Hanar och kvinnor, åldrar >= 18 år, inklusive

   • En deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter av humant koriongonadotropin [hCG]) inom 24 timmar innan studiebehandlingen påbörjas och måste gå med på ytterligare serum eller urin graviditetstest under studien.

   • En deltagare måste vara (enligt definitionen i bilaga IV: Preventivmedelsvägledning och insamling av graviditetsinformation) något av följande:

     • Inte i fertil ålder
     • Av fertilitet och utövar sann abstinens under hela studieperioden, inklusive upp till 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen har getts
     • Av fertilitet och praktiserar 2 preventivmetoder, inklusive 1 mycket effektiv användaroberoende metod och en andra metod (exempel på mycket effektiva preventivmetoder finns i bilaga IV: Preventivmedelsvägledning och insamling av graviditetsinformation). Deltagaren måste gå med på att fortsätta preventivmedel. under hela studien och till och med 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
     • Obs: Om fertiliteten förändras efter studiens start (t.ex. en fertil deltagare som inte är heterosexuellt aktiv blir aktiv, premenarkal deltagare upplever menarche) måste deltagaren påbörja preventivmedel, enligt beskrivningen ovan
   • En deltagare måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) för assisterad reproduktion under studien och under 6 månader efter att ha fått den sista dosen av studiebehandlingen.
   • En deltagare måste bära kondom när han deltar i någon aktivitet som tillåter passage av ejakulat till en annan person under studien och i 6 månader efter att ha fått den sista dosen av studiebehandlingen. En deltagare som är sexuellt aktiv med en partner i fertil ålder måste gå med på att använda en kondom med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium och deras partner måste också utöva en mycket effektiv preventivmetod (d.v.s. etablerad användning av oral, injicerade, eller implanterade hormonella preventivmetoder, placering av en intrauterin enhet [IUD] eller ett intrauterint hormonfrisättande system [IUS]). Om deltagaren vasektomeras måste de fortfarande använda kondom (med eller utan spermiedödande medel) för att förhindra passage av exponering genom ejakulation, men deras partner behöver inte använda preventivmedel.
   • En deltagare måste gå med på att inte donera spermier för reproduktionssyfte under studien och under minst 6 månader efter att ha fått den sista dosen av studiebehandlingen.
   • Deltagaren måste vara villig och kunna följa de livsstilsbegränsningar som anges i detta protokoll.
3. ECOG-prestandastatus ≤ 1
4. Uteslutning av omfattande mediastinala lymfkörtelmetastaser (multilevel N2, N3) av PET/CT och/eller invasiv mediastinal lymfkörtelstadion genom EBUS-TBNA och/eller stadieindelning av mediastinoskopi enligt institutionella riktlinjer.
5. Uteslutning av fjärrmetastaser genom bildbehandlingsstudier av standardvård, som inkluderar men inte är begränsade till PET/CT eller PET/MRI, eller CT eller MRT av bröstkorg, buk inklusive bäckenregion och benskanning. Asymtomatiska hjärnmetastaser kommer att uteslutas med MRT eller kontrastförstärkt CT enligt institutionella riktlinjer och patientfaktorer.
6. Mätbar måltumör (pre RECIST 1.1) före preoperativ studieterapi med standardavbildningstekniker.
7. Tillräcklig lungfunktion (ppFEV1>30%, ppDLCO>30%) för att genomgå botande lungcancerkirurgi. Träningstester bör utföras på alla patienter med FEV1 eller DLCO <60 % av det normala. Vid kardiopulmonell träningstestning bör följande grundläggande gränsvärden för VO2-topp övervägas: >75 % förväntat eller >20 ml·kg-1·min-1 kvalificerar sig för pneumonektomi; <35 % förutspått eller <10 ml·kg-1·min-1 indikerar hög risk för resektion. Det finns inte tillräckligt med bevis för att rekommendera specifika gränsvärden för lobektomi eller segmentektomi.

8. Adekvata hematologiska, lever- och njurfunktionsparametrar:

   • Leukocyter ≥ 2 000/mm³, trombocyter ≥ 100 000/mm³, absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1 500/μL, hemoglobin ≥ 9 g/dL (steg 1) eller 10 g/dL (stadium 2)
   • Trombocytdämpande behandling (såsom men inte begränsat till klopidogrel) ska avbrytas preoperativt enligt lokala standarder. Om denna terapi inte kan avbrytas på grund av allvarlig kardiovaskulär komorbiditet är patienten inte kvalificerad för prövningen
   • Adekvat koagulationsfunktion enligt definitionen av International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 och en partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder över den övre normalgränsen (ULN) (såvida man inte får antikoaguleringsterapi). Patienter som får warfarin/fenprokumon eller direkta orala antikoagulantia ska överbryggas enligt lokala standarder och har uppnått stabil koagulationsprofil före operation
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre gräns för normalt och kreatininclearance >45 ml/min mätt eller beräknat med Cockcroft-Gaults formel för uppskattat kreatininclearance (Bilaga VII)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns, ASAT och ALAT ≤ 3,0 x övre normalgräns, alkaliskt fosfatas ≤ 6 x övre normalgräns. Patienter med Gilberts syndrom kan registreras om konjugerat bilirubin ligger inom normala gränser
9. Tillräcklig hjärtvänsterkammar definierad som LVEF ≥ 50 % dokumenterad antingen genom ekokardiografi eller MUGA (ekokardiografi föredras, MUGA används inte på tyska platser) inom 6 månader före första administrering av studieläkemedlet.
10. Patienten kan och vill ge skriftligt informerat samtycke och följa studieprotokollet och de planerade kirurgiska ingreppen.

Uteslutningskriterier:

1. Lungcancerenhet och annat stadium än vad som definieras av inklusionskriterierna.
2. Frånvaro av en prediktiv onkogen EGFR-mutation (EGFR p.L858R, EGFR exon 19 in-frame deletion, EGFR exon 20 in-frame insertioner, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - ytterligare kliniskt EGFR-muterade mutationer onkogenicitet och mottaglighet för amivantamab kan vara berättigad efter diskussion och godkännande av den samordnande utredaren i egenskap av sponsorrepresentant) vid förbehandlingsbiopsi (primär tumör eller metastas).
3. Aktiv eller tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit, inklusive läkemedels- eller strålningsinducerad ILD/pneumonit.
4. Patienter med ett tillstånd som kräver kontinuerlig systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresubstitutionsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna.
5. Försökspersoner som har genomgått organtransplantation eller allogen stamcellstransplantation.
6. ppFEV1<30%, ppDLCO<30%, ppVO2max < 10 ml/min/kg eller andra kriterier för funktionell inoperabilitet enligt lokala riktlinjer.

7. Historik av okontrollerad eller betydande hjärt-kärlsjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

   • Myokardinfarkt (MI), NSTEMI, kranskärlsbypasstransplantation eller stroke/transient ischemisk attack (TIA) inom 6 månader före samtycke
   • Okontrollerad angina inom 3 månader före samtycke
   • Varje historia av kliniskt signifikanta arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller torsades de pointes)
   • Förlängt korrigerat QTc-intervall med Fridericias > 470 msek
   • Okontrollerad ihållande hypertoni (systoliskt blodtryck >160 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg)
   • Kliniskt signifikant djup ventrombos eller lungemboli inom 1 månad före studiebehandlingen (kliniskt icke-signifikant trombos eller tillfällig, asymtomatisk lungemboli är inte uteslutande)
   • Pulmonell hypertoni (sPAP >35 mmHg; mäts endast om det är kliniskt indicerat och/eller krävs enligt lokala riktlinjer)
8. Historik med annan kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (dvs kardiomyopati, kongestiv hjärtsvikt med New York Heart Association [NYHA] funktionell klassificering III-IV, perikardit, signifikant perikardiell effusion, signifikant koronar stentocklusion etc.).
9. Kardiovaskulär eller lungsjukdomsrelaterad behov av dagligt tillskott av syre.
10. Anamnes på två eller flera hjärtinfarkter eller två eller flera koronarrevaskulariseringsprocedurer.
11. Patienter med aktiv neurologisk sjukdom bör uteslutas.

12. Aktiv malignitet eller tidigare malignitet under de senaste 3 åren. Patienter med följande tillstånd är inte uteslutna från deltagande:

    o Patienter med adekvat avlägsnad hudcancer (melanom eller icke-melanom), livmoderhalscancer in situ, tarmpolyper som inte innehåller invasiv cancer, behandlat bröstcancer in situ eller blåscancer in situ som anses vara fullständigt botade och patienter med isolerade förhöjning av prostataspecifikt antigen eller lågrisk prostatacancer hanteras med aktiv övervakning eller vaksam väntan i frånvaro av röntgenbevis på metastaserande prostatacancer.

13. Känd historia av positivt test för humant immunbristvirus (HIV-1 och HIV-2) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). OBS: Testning för HIV-1 och HIV-2 måste utföras vid screening.

14. Positivt testresultat för hepatit B (hepatit B-virus [HBV]) ytantigen (HBsAg).

    o Notera: deltagare med en tidigare historia av HBV påvisad av positiv hepatit B-kärnantikropp är kvalificerade om de vid screening har (i) ett negativt HBsAg och (ii) ett HBV-DNA (viral belastning) under den nedre gränsen för kvantifiering, per lokal testning. Försökspersoner med en positiv HBsAg på grund av nyligen vaccinerad är berättigade om HBV-DNA (viral belastning) är under den nedre gränsen för kvantifiering, per lokal testning.

15. Positiv hepatit C-antikropp (anti-HCV).

    o Notera: deltagare med en tidigare historia av HCV, som har avslutat antiviral behandling och därefter har dokumenterat HCV-RNA under den nedre gränsen för kvantifiering per lokal testning är berättigade.

16. Historik om andra kliniskt aktiva infektionssjukdomar
17. Okontrollerad diabetes mellitus
18. Pågående eller aktiv infektion (inkluderar infektion som kräver behandling med antimikrobiell terapi [deltagare kommer att behöva slutföra antibiotika 1 vecka innan studiebehandling påbörjas] eller diagnostiserad eller misstänkt virusinfektion.
19. Psykiatrisk sjukdom, social situation eller andra omständigheter som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
20. Alla oftalmologiska tillstånd som är kliniskt instabila.
21. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av amivantamab, karboplatin eller pemetrexed, eller som kan påverka tolkningen av resultaten, eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer.
22. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
23. Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 28 dagar före inskrivning
24. Patienten har genomgått en större operation inom 28 dagar före inskrivningen förutom stadieindelning av mediastinoskopi, diagnostisk VATS eller implantation av ett venöst portsystem, eller har inte återhämtat sig från tidigare operation.
25. All annan samtidig preoperativ antineoplastisk behandling inklusive bestrålning
26. Gravida kvinnor
27. Ammande kvinnor
28. Otillräcklig hjärtfunktion i vänster kammare definierad som LVEF<50 % med ekokardiografi (utanför Tyskland: eller MUGA-skanning)
29. En bekräftad historia av encefalit, meningit eller okontrollerade anfall under året före informerat samtycke
30. Försökspersoner med anamnes på allvarliga eller livshotande (grad 3 eller 4) infusionsrelaterade reaktioner på tidigare antikroppsbehandling eller immunterapi
31. Tidigare behandling med amivantamab eller någon EGFR-tyrosinkinashämmare
32. Deltagande i en annan interventionell klinisk studie under de senaste 3 månaderna före inkluderingen eller samtidigt deltagande i andra interventionella kliniska studier
33. Kriterier som enligt utredarens uppfattning utesluter deltagande av vetenskapliga skäl, av efterlevnadsskäl eller av skäl för försökspersonens säkerhet.
34. Eventuella kontraindikationer mot amivantamab (steg 1 och 2), karboplatin eller pemetrexed (steg 2)