Předoperační léčba amivantamabem nebo amivantamabem a karboplatinou/pemetrexedem u pacientů s resekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic s onkogenními mutacemi EGFR (NEOpredict-EGFR) (NEOpredict-EGF)

Kritéria zahrnutí:

1. Pacienti s histologicky (core biopsie) nebo cytologicky (např. bronchoskopicky řízená biopsie) potvrzeným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) způsobilými pro anatomickou resekci, s následujícími specifikacemi:

   • Klinická stadia I B, II nebo vybrané stadium III A (T3 N1, T4 se satelitním uzlem ve stejné plíci N0/N1, vybrané případy T1a-T2b N2 považované za vhodné pro primární chirurgický přístup multidisciplinárním nádorovým výborem) podle UICC 8. vydání
   • Potvrzení onkogenní mutace EGFR (EGFR p.L858R, delece exonu EGFR 19 v rámci, inzerce exonu EGFR 20 v rámci, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - další klinicky validované onkogenní mutace EGFR a citlivost na amivantamab mohou být způsobilé po projednání a schválení koordinujícím zkoušejícím v jeho funkci zástupce sponzora) validovanou testovací technologií (např. diagnostická NGS nebo genotypizace založená na PCR, dodržující standardy kvality definované standardním operačním postupem pro biomarkery nNGM Lung Cancer (verze 007 nebo vyšší) v Německu nebo ekvivalent v Belgii a Nizozemsku) v biopsii před léčbou (primární nádor nebo metastáza lymfatických uzlin)

2. Muži a ženy, věk >= 18 let včetně

   • Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [hCG]) do 24 hodin před zahájením studijní léčby a musí souhlasit s dalším sérem nebo močí těhotenský test během studie.

   • Účastník musí být (jak je definováno v Příloze IV: Pokyny pro antikoncepci a shromažďování informací o těhotenství) některý z následujících:

     • Není v plodném věku
     • Možnost otěhotnět a praktikovat skutečnou abstinenci po celou dobu studie, včetně až 6 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby
     • O fertilním potenciálu a praktikující 2 metody antikoncepce, včetně 1 vysoce účinné metody nezávislé na uživateli a druhé metody (příklady vysoce účinných metod antikoncepce jsou uvedeny v příloze IV: Antikoncepční pokyny a shromažďování informací o těhotenství). Účastnice musí souhlasit s pokračováním antikoncepce v průběhu studie a během 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
     • Poznámka: Pokud se po zahájení studie změní plodnost (např. účastník ve fertilním věku, který není heterosexuálně aktivní, se stane aktivním, premenarchální účastník zažije menarché), musí účastník zahájit antikoncepci, jak je popsáno výše.
   • Účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce během studie a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby.
   • Účastník musí během studie a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby nosit kondom, když se zapojí do jakékoli činnosti, která umožňuje průchod ejakulátu jiné osobě. Účastník, který je sexuálně aktivní s partnerem ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním kondomu se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem a jeho partner musí také praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce (tj. zavedené užívání orální, injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce zavedení nitroděložního tělíska [IUD] nebo intrauterinního systému uvolňujícího hormony [IUS]). Pokud je účastník vazektomizován, musí stále používat kondom (se spermicidem nebo bez něj) k zabránění průchodu expozice ejakulací, ale jeho partner nemusí používat antikoncepci.
   • Účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma za účelem reprodukce během studie a minimálně 6 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby.
   • Účastník musí být ochoten a schopen dodržovat omezení životního stylu uvedená v tomto protokolu.
3. Stav výkonu ECOG ≤ 1
4. Vyloučení rozsáhlých metastáz v mediastinálních lymfatických uzlinách (víceúrovňové N2, N3) pomocí PET/CT a/nebo invazivní staging mediastinálních lymfatických uzlin pomocí EBUS-TBNA a/nebo staging mediastinoskopie podle institucionálních směrnic.
5. Vyloučení vzdálených metastáz pomocí standardních zobrazovacích studií, které zahrnují, ale nejsou omezeny na PET/CT nebo PET/MRI, nebo CT nebo MRI hrudníku, břicha včetně pánevní oblasti a kostní sken. Asymptomatické mozkové metastázy budou vyloučeny MRI nebo kontrastním CT, jak naznačují institucionální směrnice a faktory pacienta.
6. Měřitelný cílový nádor (před RECIST 1.1) před léčbou předoperační studie pomocí standardních zobrazovacích technik.
7. Dostatečná plicní funkce (ppFEV1>30 %, ppDLCO>30 %) k podstoupení kurativní operace rakoviny plic. Zátěžové testy by měly být provedeny u všech pacientů s FEV1 nebo DLCO < 60 % normálu. V případě vyšetření kardiopulmonální zátěže je třeba vzít v úvahu následující základní hraniční hodnoty pro vrchol VO2: >75 % předpokládané nebo >20 ml·kg-1·min-1 způsobilé pro pneumonektomii; <35 % předpokládaných nebo <10 ml·kg-1·min-1 ukazuje na vysoké riziko jakékoli resekce. Neexistují dostatečné důkazy pro doporučení konkrétních hraničních hodnot pro lobektomii nebo segmentektomii.

8. Adekvátní hematologické, jaterní a renální parametry:

   • Leukocyty ≥ 2 000/mm³, krevní destičky ≥ 100 000/mm³, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/μL, hemoglobin ≥ 9 g/dl (1. stupeň) nebo 10 g/dl (2. stupeň)
   • Protidestičková léčba (jako je, ale ne výhradně, klopidogrel) by měla být před operací přerušena podle místních standardů. Pokud tato terapie nemůže být přerušena kvůli závažné kardiovaskulární komorbiditě, pacient není způsobilý pro studii
   • Adekvátní koagulační funkce definovaná Mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) ≤ 1,5 a parciálním tromboplastinovým časem (PTT) ≤ 5 sekund nad horní hranicí normálu (ULN) (pokud nepodstupujete antikoagulační léčbu). Pacienti užívající warfarin/fenprokumon nebo přímá perorální antikoagulancia musí být přemostěni podle místních standardů a před operací dosáhli stabilního koagulačního profilu
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu a clearance kreatininu > 45 ml/min, měřeno nebo vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce pro odhadovanou clearance kreatininu (Příloha VII)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy, AST a ALT ≤ 3,0 x horní hranice normy, alkalická fosfatáza ≤ 6 x horní hranice normy. Subjekty s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeny, pokud je konjugovaný bilirubin v normálních mezích
9. Dostatečná srdeční levá komora definovaná jako LVEF ≥ 50 % dokumentovaná buď echokardiografií nebo MUGA (echokardiografie preferována, MUGA se na německých pracovištích nepoužívá) během 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku.
10. Pacient schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie a plánované chirurgické zákroky.

Kritéria vyloučení:

1. Entita a stadium rakoviny plic jiné než definované kritérii pro zařazení.
2. Absence prediktivní onkogenní mutace EGFR (EGFR p.L858R, EGFR exon 19 in-frame delece, EGFR exon 20 in-frame inzerce, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - další klinicky validované mutace EGFR onkogenita a náchylnost k amivantamab může být vhodný po projednání a schválení koordinujícím zkoušejícím v jeho funkci zástupce sponzora) v biopsii před léčbou (primární nádor nebo metastáza).
3. Aktivní nebo minulá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD)/pneumonitidy, včetně ILD/pneumonitidy vyvolané léky nebo zářením.
4. Subjekty se stavem vyžadujícím kontinuální systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Jsou povoleny inhalační nebo topické steroidy a substituční dávky nadledvinek > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně.
5. Subjekty, které podstoupily transplantaci orgánů nebo alogenní transplantaci kmenových buněk.
6. ppFEV1<30%, ppDLCO<30%, ppVO2max < 10 ml/min/kg nebo jiná kritéria funkční inoperability podle místních doporučení.

7. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení, některého z následujících:

   • Infarkt myokardu (MI), NSTEMI, bypass koronární tepny nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před udělením souhlasu
   • Nekontrolovaná angina pectoris během 3 měsíců před udělením souhlasu
   • Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes)
   • Prodloužený korigovaný QTc interval o Fridericii > 470 msec
   • Nekontrolovaná perzistující hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg)
   • Klinicky významná hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 1 měsíce před studovanou léčbou (klinicky nevýznamná trombóza nebo náhodná, asymptomatická plicní embolie nejsou vylučující)
   • Plicní hypertenze (sPAP > 35 mmHg; měřeno pouze tehdy, je-li to klinicky indikováno a/nebo nařízeno podle místních směrnic)
8. Anamnéza jiného klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (tj. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III-IV New York Heart Association [NYHA], perikarditida, významný perikardiální výpotek, významná okluze koronárního stentu atd.).
9. Požadavek na každodenní doplňkový kyslík související s kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním.
10. Anamnéza dvou nebo více infarktů myokardu nebo dvou nebo více koronárních revaskularizačních výkonů.
11. Pacienti s aktivním neurologickým onemocněním by měli být vyloučeni.

12. Aktivní malignita nebo předchozí malignita během posledních 3 let. Z účasti nejsou vyloučeni pacienti s následujícími stavy:

    o Pacienti s adekvátně resekovaným karcinomem kůže (melanomem nebo nemelanomem), cervikálním karcinomem in situ, střevními polypy neobsahujícími invazivní karcinom, léčeným karcinomem prsu in situ nebo karcinomem močového měchýře in situ, kteří jsou považováni za zcela vyléčené, a pacienti s izolovanými zvýšení prostatického specifického antigenu nebo nízkorizikový karcinom prostaty zvládnutý aktivním dohledem nebo bdělým čekáním bez radiografických důkazů metastatického karcinomu prostaty.

13. Známý pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV-1 a HIV-2) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS). POZNÁMKA: Testování na HIV-1 a HIV-2 musí být provedeno při screeningu.

14. Pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B (virus hepatitidy B [HBV]) (HBsAg).

    o Poznámka: Účastníci s předchozí anamnézou HBV prokázanou pozitivní protilátkou proti hepatitidě B jsou způsobilí, pokud měli při screeningu (i) negativní HBsAg a (ii) HBV DNA (virovou zátěž) pod spodním limitem kvantifikace podle místního testování. Subjekty s pozitivním HBsAg v důsledku nedávné vakcinace jsou způsobilé, pokud je HBV DNA (virová nálož) pod spodním limitem kvantifikace podle lokálního testování.

15. Pozitivní protilátka proti hepatitidě C (anti-HCV).

    o Poznámka: způsobilí jsou účastníci s předchozí anamnézou HCV, kteří dokončili antivirovou léčbu a následně prokázali HCV RNA pod spodním limitem kvantifikace na lokální testování.

16. Anamnéza jiného klinicky aktivního infekčního onemocnění jater
17. Nekontrolovaný diabetes mellitus
18. Probíhající nebo aktivní infekce (zahrnuje infekci vyžadující léčbu antimikrobiální terapií [účastníci budou muset dokončit antibiotika 1 týden před zahájením léčby ve studii] nebo diagnostikovanou virovou infekci nebo podezření na ni.
19. Psychiatrické onemocnění, sociální situace nebo jiné okolnosti, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
20. Jakýkoli oftalmologický stav, který je klinicky nestabilní.
21. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití amivantamabu, karboplatiny nebo pemetrexedu nebo může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
22. Příjem živé atenuované vakcíny během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
23. Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti do 28 dnů před zařazením
24. Pacient podstoupil větší chirurgický zákrok během 28 dnů před zařazením do studie s výjimkou stagingové mediastinoskopie, diagnostického VATS nebo implantace systému žilního portu, nebo se nezotavil z předchozího chirurgického zákroku.
25. Jakákoli jiná souběžná předoperační antineoplastická léčba včetně ozařování
26. Těhotné ženy
27. Kojící ženy
28. Nedostatečná srdeční funkce levé komory definovaná jako LVEF < 50 % echokardiograficky (mimo Německo: nebo sken MUGA)
29. Potvrzená anamnéza encefalitidy, meningitidy nebo nekontrolovaných záchvatů v roce před informovaným souhlasem
30. Subjekty s anamnézou závažných nebo život ohrožujících (stupeň 3 nebo 4) reakcí souvisejících s infuzí na předchozí léčbu protilátkami nebo imunitní terapii
31. Předchozí léčba amivantamabem nebo jakýmkoli inhibitorem tyrozinkinázy EGFR
32. Účast v jiné intervenční klinické studii během posledních 3 měsíců před zařazením nebo současná účast v jiných intervenčních klinických studiích
33. Kritéria, která podle názoru zkoušejícího vylučují účast z vědeckých důvodů, z důvodů shody nebo z důvodů bezpečnosti subjektu.
34. Jakékoli kontraindikace proti amivantamabu (stadium 1 a 2), karboplatině nebo pemetrexedu (stadium 2)