Tratamento pré-operatório com amivantamabe ou amivantamabe e carboplatina/pemetrexedo em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas ressecável contendo mutações oncogênicas de EGFR (NEOpredict-EGFR) (NEOpredict-EGF)

Critérios de inclusão:

1. Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) confirmado histologicamente (biópsia central) ou citologicamente (por exemplo, biópsia guiada por broncoscopia) elegíveis para ressecção anatômica, com as seguintes especificações:

   • Estágios clínicos I B, II ou estágio III A selecionado (T3 N1, T4 com nódulo satélite no mesmo pulmão N0/N1, casos selecionados T1a-T2b N2 considerados adequados para abordagem cirúrgica primária pelo conselho multidisciplinar de tumor) de acordo com UICC 8ª edição
   • Confirmação de uma mutação oncogênica de EGFR (EGFR p.L858R, deleção in-frame do exon 19 de EGFR, inserções in-frame do exon 20 de EGFR, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - mutações adicionais de EGFR com oncogenicidade clinicamente validada e suscetibilidade ao amivantamab podem ser elegíveis após discussão e aprovação pelo o investigador coordenador na qualidade de representante do patrocinador) por tecnologia de ensaio validada (por exemplo, NGS diagnóstico ou genotipagem baseada em PCR, aderindo aos padrões de qualidade definidos pelo procedimento operacional padrão do biomarcador nNGM Lung Cancer (versão 007 ou superior) na Alemanha, ou equivalente em Bélgica e Países Baixos) numa biópsia pré-tratamento (tumor primário ou metástase linfonodal)

2. Homens e mulheres, idades >= 18 anos, inclusive

   • Uma participante com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [hCG]) nas 24 horas anteriores ao início do tratamento do estudo e deve concordar com mais soro ou urina testes de gravidez durante o estudo.

   • Um participante deve ser (conforme definido no Apêndice IV: Orientação Contraceptiva e Coleta de Informações sobre Gravidez) um dos seguintes:

     • Sem potencial para engravidar
     • Com potencial para engravidar e praticando abstinência verdadeira durante todo o período do estudo, incluindo até 6 meses após a administração da última dose do tratamento do estudo
     • Com potencial para engravidar e praticando 2 métodos contraceptivos, incluindo 1 método independente do usuário altamente eficaz e um segundo método (exemplos de métodos contraceptivos altamente eficazes estão localizados no Apêndice IV: Orientação contraceptiva e coleta de informações sobre gravidez). ao longo do estudo e até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
     • Nota: Se o potencial para engravidar mudar após o início do estudo (por exemplo, participante com potencial para engravidar que não é heterossexualmente ativo torna-se ativo, participante pré-menarca experimenta menarca), o participante deve iniciar o controle de natalidade, conforme descrito acima
   • Um participante deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante o estudo e por 6 meses após receber a última dose do tratamento do estudo.
   • O participante deve usar preservativo ao praticar qualquer atividade que permita a passagem da ejaculação para outra pessoa durante o estudo e por 6 meses após receber a última dose do tratamento do estudo. Um participante que seja sexualmente ativo com um parceiro com potencial para engravidar deve concordar em usar preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida e seu parceiro também deve praticar um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, uso estabelecido de contracepção oral, métodos contraceptivos hormonais injetados ou implantados; colocação de um dispositivo intrauterino [DIU] ou sistema de liberação de hormônio intrauterino [SIU]). Caso o participante seja vasectomizado, ainda deverá usar camisinha (com ou sem espermicida) para prevenção da passagem da exposição pela ejaculação, mas o parceiro não é obrigado a usar anticoncepcional.
   • Um participante deve concordar em não doar esperma para fins de reprodução durante o estudo e por um mínimo de 6 meses após receber a última dose do tratamento do estudo.
   • O participante deve estar disposto e ser capaz de aderir às restrições de estilo de vida especificadas neste protocolo.
3. Status de desempenho ECOG ≤ 1
4. Exclusão de extensas metástases linfonodais mediastinais (N2, N3 multinível) por PET/CT e/ou estadiamento linfonodal mediastinal invasivo por EBUS-TBNA e/ou mediastinoscopia de estadiamento conforme realizado pelas diretrizes institucionais.
5. Exclusão de metástases à distância por estudos de imagem padrão, que incluem, mas não estão limitados a PET/CT ou PET/MRI, ou tomografia computadorizada ou ressonância magnética de tórax, abdômen, incluindo região pélvica, e cintilografia óssea. As metástases cerebrais assintomáticas serão excluídas por ressonância magnética ou TC com contraste, conforme indicado pelas diretrizes institucionais e fatores do paciente.
6. Tumor alvo mensurável (pré RECIST 1.1) antes da terapia pré-operatória do estudo usando técnicas de imagem padrão.
7. Função pulmonar suficiente (ppFEV1>30%, ppDLCO>30%) para se submeter à cirurgia curativa de câncer de pulmão. Testes de esforço devem ser realizados em todos os pacientes com VEF1 ou DLCO <60% do normal. No caso de teste de esforço cardiopulmonar, devem ser considerados os seguintes valores básicos de corte para VO2 pico: >75% do previsto ou >20 mL·kg-1·min-1 qualificam para pneumonectomia; <35% do previsto ou <10 mL·kg-1·min-1 indicam alto risco para qualquer ressecção. Não há evidências suficientes para recomendar valores de corte específicos para lobectomia ou segmentectomia.

8. Parâmetros hematológicos, hepáticos e de função renal adequados:

   • Leucócitos ≥ 2.000/mm³, plaquetas ≥ 100.000/mm³, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/μL, hemoglobina ≥ 9 g/dL (estágio 1) ou 10 g/dL (estágio 2)
   • A terapia antiplaquetária (como, entre outros, o clopidogrel) deve ser descontinuada no pré-operatório de acordo com os padrões locais. Se esta terapia não puder ser interrompida devido a comorbidade cardiovascular grave, o paciente não será elegível para o estudo
   • Função de coagulação adequada, conforme definido pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5, e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos acima do limite superior do normal (ULN) (a menos que esteja recebendo terapia anticoagulante). Os pacientes que recebem varfarina/fenprocumon ou anticoagulantes orais diretos devem ser interligados de acordo com os padrões locais e devem ter alcançado um perfil de coagulação estável antes da cirurgia
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal e depuração de creatinina >45 mL/min conforme medido ou calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault para depuração estimada de creatinina (Apêndice VII)
   • Bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior do normal, AST e ALT ≤ 3,0 x limite superior do normal, fosfatase alcalina ≤ 6 x limite superior do normal. Indivíduos com síndrome de Gilbert podem ser inscritos se a bilirrubina conjugada estiver dentro dos limites normais
9. Ventrículo esquerdo cardíaco suficiente definido como FEVE ≥ 50% documentado por ecocardiografia ou MUGA (preferencialmente ecocardiografia, MUGA não usado em locais alemães) dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento em estudo.
10. Paciente capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e cumprir o protocolo do estudo e os procedimentos cirúrgicos planejados.

Critérios de exclusão:

1. Entidade e estágio de câncer de pulmão diferente do definido pelos critérios de inclusão.
2. Ausência de uma mutação oncogênica preditiva de EGFR (EGFR p.L858R, deleção in-frame do exon 19 de EGFR, inserções in-frame do exon 20 de EGFR, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - mutações adicionais de EGFR com validação clínica oncogenicidade e suscetibilidade ao amivantamab podem ser elegíveis após discussão e aprovação do investigador coordenador na qualidade de representante do patrocinador) em uma biópsia pré-tratamento (tumor primário ou metástase).
3. História médica ativa ou passada de doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite, incluindo DPI/pneumonite induzida por drogas ou radiação.
4. Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico contínuo com corticosteroides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalados ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidos.
5. Indivíduos que foram submetidos a transplante de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco.
6. ppFEV1<30%, ppDLCO<30%, ppVO2max < 10 ml/min/kg ou outros critérios de inoperabilidade funcional de acordo com as diretrizes locais.

7. História de doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

   • Infarto do miocárdio (IM), NSTEMI, cirurgia de revascularização miocárdica ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores ao consentimento
   • Angina não controlada nos 3 meses anteriores ao consentimento
   • Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes)
   • Intervalo QTc corrigido prolongado por Fridericia > 470 mseg
   • Hipertensão persistente não controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg)
   • Trombose venosa profunda clinicamente significativa ou embolia pulmonar dentro de 1 mês antes do tratamento do estudo (trombose clinicamente não significativa ou embolia pulmonar assintomática incidental não são excludentes)
   • Hipertensão pulmonar (PAPs >35 mmHg; medida apenas se clinicamente indicado e/ou exigido pelas diretrizes locais)
8. História de outras doenças cardiovasculares clinicamente significativas (ou seja, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III-IV da New York Heart Association [NYHA], pericardite, derrame pericárdico significativo, oclusão significativa do stent coronário, etc.).
9. Necessidade relacionada a doenças cardiovasculares ou pulmonares de oxigênio suplementar diário.
10. História de dois ou mais infartos do miocárdio ou dois ou mais procedimentos de revascularização coronariana.
11. Pacientes com doença neurológica ativa devem ser excluídos.

12. Malignidade ativa ou malignidade prévia nos últimos 3 anos. Pacientes com as seguintes condições não estão excluídos da participação:

    o Pacientes com câncer de pele adequadamente ressecado (melanoma ou não melanoma), carcinoma cervical in-situ, pólipos intestinais não contendo câncer invasivo, carcinoma de mama tratado in-situ ou carcinoma de bexiga in-situ que são considerados completamente curados, e pacientes com câncer isolado elevação do antígeno específico da próstata ou câncer de próstata de baixo risco tratado com vigilância ativa ou espera vigilante na ausência de evidência radiográfica de câncer de próstata metastático.

13. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV-1 e HIV-2) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). NOTA: Os testes para HIV-1 e HIV-2 devem ser realizados no momento da triagem.

14. Resultado de teste positivo para antígeno de superfície (HBsAg) da hepatite B (vírus da hepatite B [HBV]).

    o Observação: os participantes com histórico prévio de HBV demonstrado por anticorpo essencial para hepatite B positivo são elegíveis se apresentarem na triagem (i) um HBsAg negativo e (ii) um DNA de HBV (carga viral) abaixo do limite inferior de quantificação, por local testando. Indivíduos com HBsAg positivo devido a vacinação recente são elegíveis se o DNA do HBV (carga viral) estiver abaixo do limite inferior de quantificação, de acordo com o teste local.

15. Anticorpo positivo para hepatite C (anti-HCV).

    o Observação: são elegíveis participantes com histórico prévio de VHC, que completaram o tratamento antiviral e posteriormente documentaram RNA do VHC abaixo do limite inferior de quantificação por teste local.

16. História de outra doença hepática infecciosa clinicamente ativa
17. Diabetes mellitus não controlada
18. Infecção contínua ou ativa (inclui infecção que requer tratamento com terapia antimicrobiana [os participantes serão obrigados a completar os antibióticos 1 semana antes de iniciar o tratamento do estudo] ou infecção viral diagnosticada ou suspeita.
19. Doença psiquiátrica, situação social ou quaisquer outras circunstâncias que possam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo.
20. Qualquer condição oftalmológica clinicamente instável.
21. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que contra-indique o uso de amivantamabe, carboplatina ou pemetrexedo, ou que possa afetar a interpretação dos resultados, ou que possa tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
22. Recebimento da vacina viva atenuada 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
23. Ferida, úlcera ou fratura óssea grave ou que não cicatriza nos 28 dias anteriores à inscrição
24. O paciente foi submetido a uma grande cirurgia nos 28 dias anteriores à inscrição, exceto mediastinoscopia de estadiamento, VATS diagnóstico ou implantação de um sistema de porta venoso, ou não se recuperou de uma cirurgia anterior.
25. Qualquer outro tratamento antineoplásico pré-operatório concomitante, incluindo irradiação
26. Mulheres grávidas
27. Mulheres amamentando
28. Função ventricular esquerda cardíaca insuficiente definida como FEVE<50% por ecocardiografia (fora da Alemanha: ou varredura MUGA)
29. Uma história confirmada de encefalite, meningite ou convulsões não controladas no ano anterior ao consentimento informado
30. Indivíduos com histórico de reações relacionadas à infusão graves ou com risco de vida (grau 3 ou 4) à terapia anterior com anticorpos ou terapia imunológica
31. Tratamento prévio com amivantamab ou qualquer inibidor de tirosina quinase EGFR
32. Participação em outro estudo clínico intervencionista nos últimos 3 meses anteriores à inclusão ou participação simultânea em outros estudos clínicos intervencionistas
33. Critérios que, na opinião do investigador, impedem a participação por razões científicas, por razões de cumprimento ou por razões de segurança do sujeito.
34. Quaisquer contra-indicações contra amivantamabe (estágios 1 e 2), carboplatina ou pemetrexedo (estágio 2)