Traitement préopératoire par amivantamab ou amivantamab et carboplatine/pémétrexed chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules résécable hébergeant des mutations oncogènes de l'EGFR (NEOpredict-EGFR) (NEOpredict-EGF)

Critères d'intégration :

1. Patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) confirmé histologiquement (biopsie au trocart) ou cytologique (par exemple, biopsie guidée par bronchoscopie) éligibles à une résection anatomique, avec les spécifications suivantes :

   • Stades cliniques I B, II ou certains stades III A (T3 N1, T4 avec nodule satellite dans le même poumon N0/N1, cas sélectionnés T1a-T2b N2 considérés comme adaptés à une approche chirurgicale primaire par le comité multidisciplinaire des tumeurs) selon la 8e édition de l'UICC.
   • Confirmation d'une mutation oncogène de l'EGFR (EGFR p.L858R, délétion dans le cadre de l'exon 19 de l'EGFR, insertions dans le cadre de l'exon 20 de l'EGFR, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - mutations supplémentaires de l'EGFR avec une oncogénicité cliniquement validée et la sensibilité à l'amivantamab pourrait être éligible après discussion et approbation par l'investigateur coordinateur en sa qualité de représentant du promoteur) par une technologie de test validée (par exemple, génotypage diagnostique basé sur NGS ou PCR, adhérant aux normes de qualité définies par la procédure opérationnelle standard des biomarqueurs nNGM du cancer du poumon (version 007 ou supérieure) en Allemagne, ou équivalente en Belgique et aux Pays-Bas) lors d'une biopsie préalable au traitement (tumeur primitive ou métastase ganglionnaire)

2. Hommes et femmes, âges >= 18 ans inclus

   • Une participante en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) dans les 24 heures précédant le début du traitement à l'étude et doit accepter d'autres analyses de sérum ou d'urine. test de grossesse pendant l'étude.

   • Une participante doit être (telle que définie à l'Annexe IV : Conseils en matière de contraception et collecte d'informations sur la grossesse) l'une des personnes suivantes :

     • Pas en âge de procréer
     • En âge de procréer et pratiquant une véritable abstinence pendant toute la durée de l'étude, y compris jusqu'à 6 mois après l'administration de la dernière dose du traitement à l'étude.
     • En âge de procréer et pratiquant 2 méthodes de contraception, dont 1 méthode indépendante de l'utilisateur très efficace et une deuxième méthode (des exemples de méthodes de contraception très efficaces se trouvent à l'Annexe IV : Conseils en matière de contraception et collecte d'informations sur la grossesse). La participante doit accepter de continuer la contraception. tout au long de l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
     • Remarque : Si le potentiel de procréation change après le début de l'étude (par exemple, une participante en âge de procréer qui n'est pas hétérosexuellement active devient active, une participante préménarchique a ses premières règles), la participante doit commencer le contrôle des naissances, comme décrit ci-dessus.
   • Un participant doit s'engager à ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation médicalement assistée pendant l'étude et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude.
   • Un participant doit porter un préservatif lorsqu'il participe à toute activité permettant le passage de l'éjaculat à une autre personne pendant l'étude et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude. Un participant qui est sexuellement actif avec un partenaire en âge de procréer doit accepter d'utiliser un préservatif avec une mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide et son partenaire doit également pratiquer une méthode de contraception très efficace (c'est-à-dire l'utilisation établie de contraception orale, méthodes de contraception hormonales injectées ou implantées ; mise en place d'un dispositif intra-utérin [DIU] ou d'un système de libération hormonale intra-utérine [SIU]). Si le participant est vasectomisé, il doit toujours utiliser un préservatif (avec ou sans spermicide) pour éviter le passage de l'exposition par éjaculation, mais son partenaire n'est pas tenu d'utiliser une contraception.
   • Un participant doit accepter de ne pas donner de sperme à des fins de reproduction pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude.
   • Le participant doit être disposé et capable de respecter les restrictions de style de vie spécifiées dans ce protocole.
3. Statut de performance ECOG ≤ 1
4. Exclusion des métastases ganglionnaires médiastinales étendues (N2, N3 à plusieurs niveaux) par TEP/TDM et/ou stadification ganglionnaire médiastinale invasive par EBUS-TBNA et/ou stadification par médiastinoscopie telle qu'elle est réalisée par les directives institutionnelles.
5. Exclusion des métastases à distance par les études d'imagerie standard de soins, qui incluent, sans s'y limiter, la TEP/TDM ou la TEP/IRM, ou la TDM ou l'IRM du thorax, de l'abdomen, y compris la région pelvienne, et une scintigraphie osseuse. Les métastases cérébrales asymptomatiques seront exclues par IRM ou tomodensitométrie avec contraste, comme indiqué par les directives institutionnelles et les facteurs du patient.
6. Tumeur cible mesurable (pré RECIST 1.1) avant le traitement d'étude préopératoire utilisant des techniques d'imagerie standard.
7. Fonction pulmonaire suffisante (ppFEV1> 30%, ppDLCO> 30%) pour subir une chirurgie curative du cancer du poumon. Des tests d'effort doivent être effectués chez tous les patients avec un VEMS ou une DLCO <60 % de la normale. En cas d'épreuve d'effort cardio-pulmonaire, les valeurs seuils de base suivantes pour le pic de VO2 doivent être prises en compte : > 75 % prévu ou > 20 mL·kg-1·min-1 sont admissibles à une pneumonectomie ; <35 % prévu ou <10 mL·kg-1·min-1 indiquent un risque élevé de résection. Il n’existe pas suffisamment de preuves pour recommander des valeurs seuils spécifiques pour la lobectomie ou la segmentectomie.

8. Paramètres adéquats des fonctions hématologiques, hépatiques et rénales :

   • Leucocytes ≥ 2 000/mm³, plaquettes ≥ 100 000/mm³, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/μL, hémoglobine ≥ 9 g/dL (stade 1) ou 10 g/dL (stade 2)
   • Le traitement antiplaquettaire (tel que, mais sans s'y limiter, le clopidogrel) doit être interrompu en préopératoire conformément aux normes locales. Si ce traitement ne peut être interrompu en raison d'une comorbidité cardiovasculaire grave, le patient n'est pas éligible pour l'essai.
   • Fonction de coagulation adéquate telle que définie par un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et un temps de céphaline (PTT) ≤ 5 secondes au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si vous recevez un traitement anticoagulant). Les patients recevant de la warfarine/phenprocoumone ou des anticoagulants oraux directs doivent être pontés conformément aux normes locales et avoir atteint un profil de coagulation stable avant la chirurgie.
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale et clairance de la créatinine > 45 ml/min, telle que mesurée ou calculée par la formule de Cockcroft-Gault pour la clairance de la créatinine estimée (Annexe VII)
   • Bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale, AST et ALT ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale, phosphatase alcaline ≤ 6 x limite supérieure de la normale. Les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inscrits si la bilirubine conjuguée se situe dans les limites normales
9. Ventriculaire gauche cardiaque suffisant défini comme une FEVG ≥ 50 % documenté soit par échocardiographie, soit par MUGA (échocardiographie préférée, MUGA non utilisée dans les sites allemands) dans les 6 mois précédant la première administration du médicament à l'étude.
10. Patient capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit et à se conformer au protocole d'étude et aux procédures chirurgicales prévues.

Critères d'exclusion :

1. Entité et stade du cancer du poumon autres que ceux définis par les critères d'inclusion.
2. Absence de mutation oncogène prédictive de l'EGFR (EGFR p.L858R, délétion dans le cadre de l'exon 19 de l'EGFR, insertions dans le cadre de l'exon 20 de l'EGFR, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - mutations supplémentaires de l'EGFR avec validation clinique l'oncogénicité et la sensibilité à l'amivantamab peuvent être éligibles après discussion et approbation par l'investigateur coordinateur en sa qualité de représentant du promoteur) lors d'une biopsie préalable au traitement (tumeur primaire ou métastase).
3. Antécédents médicaux actifs ou antérieurs de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite, y compris PID/pneumonite induite par des médicaments ou des radiations.
4. Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique continu avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens en prednisone sont autorisées.
5. Sujets ayant subi une greffe d'organe ou une greffe allogénique de cellules souches.
6. ppFEV1 <30 %, ppDLCO<30 %, ppVO2max < 10 ml/min/kg ou autres critères d'inopérabilité fonctionnelle selon les directives locales.

7. Antécédents de maladie cardiovasculaire incontrôlée ou importante, y compris, sans toutefois s'y limiter, l'un des éléments suivants :

   • Infarctus du myocarde (IM), NSTEMI, pontage aorto-coronarien ou accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (AIT) dans les 6 mois précédant le consentement
   • Angor non contrôlé dans les 3 mois précédant le consentement
   • Tout antécédent d'arythmies cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
   • Intervalle QTc corrigé prolongé par Fridericia > 470 msec
   • Hypertension persistante non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg)
   • Thrombose veineuse profonde cliniquement significative ou embolie pulmonaire dans le mois précédant le traitement à l'étude (une thrombose cliniquement non significative ou une embolie pulmonaire accidentelle et asymptomatique ne sont pas exclusives)
   • Hypertension pulmonaire (sPAP > 35 mmHg ; mesurée uniquement si cela est cliniquement indiqué et/ou mandaté par les directives locales)
8. Antécédents d'autres maladies cardiovasculaires cliniquement significatives (c'est-à-dire cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive avec classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA], péricardite, épanchement péricardique important, occlusion importante d'un stent coronaire, etc.).
9. Besoin d’oxygène supplémentaire quotidien lié à une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire.
10. Antécédents de deux ou plusieurs infarctus du myocarde ou de deux ou plusieurs procédures de revascularisation coronarienne.
11. Les patients atteints d'une maladie neurologique active doivent être exclus.

12. Malignité active ou tumeur maligne antérieure au cours des 3 dernières années. Les patients présentant les conditions suivantes ne sont pas exclus de la participation :

    o Patients présentant un cancer de la peau (mélanome ou non) correctement réséqué, un carcinome du col de l'utérus in situ, des polypes intestinaux ne contenant pas de cancer invasif, un carcinome du sein traité in situ ou un carcinome de la vessie in situ qui sont considérés comme complètement guéris, et les patients présentant un cancer isolé. élévation de l'antigène spécifique de la prostate ou cancer de la prostate à faible risque géré par une surveillance active ou une attente vigilante en l'absence de signes radiographiques d'un cancer de la prostate métastatique.

13. Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu. REMARQUE : Les tests de dépistage du VIH-1 et du VIH-2 doivent être effectués lors du dépistage.

14. Résultat de test positif pour l'antigène de surface (AgHBs) de l'hépatite B (virus de l'hépatite B [VHB]).

    o Remarque : les participants ayant des antécédents de VHB démontrés par des anticorps anti-hépatite B positifs sont éligibles s'ils ont au moment du dépistage (i) un AgHBs négatif et (ii) un ADN du VHB (charge virale) inférieur à la limite inférieure de quantification, par local. essai. Sujets avec un AgHBs positif en raison d'une vaccination récente sont éligibles si l'ADN du VHB (charge virale) est inférieur à la limite inférieure de quantification, selon les tests locaux.

15. Anticorps positif contre l’hépatite C (anti-VHC).

    o Remarque : les participants ayant des antécédents de VHC, qui ont terminé un traitement antiviral et ont par la suite documenté un ARN du VHC inférieur à la limite inférieure de quantification par test local sont éligibles.

16. Antécédents d'autres maladies hépatiques infectieuses cliniquement actives
17. Diabète sucré incontrôlé
18. Infection en cours ou active (comprend les infections nécessitant un traitement par thérapie antimicrobienne [les participants devront prendre des antibiotiques 1 semaine avant le début du traitement à l'étude] ou une infection virale diagnostiquée ou suspectée.
19. Maladie psychiatrique, situation sociale ou toute autre circonstance qui limiterait le respect des exigences des études.
20. Toute condition ophtalmologique cliniquement instable.
21. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation de l'amivantamab, du carboplatine ou du pemetrexed, ou peut affecter l'interprétation des résultats, ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
22. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
23. Plaie grave ou non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse dans les 28 jours précédant l'inscription
24. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'inscription, sauf médiastinoscopie de stadification, TVA diagnostique ou implantation d'un système de port veineux, ou n'a pas récupéré d'une intervention chirurgicale antérieure.
25. Tout autre traitement antinéoplasique préopératoire concomitant, y compris l'irradiation
26. Femmes enceintes
27. Femmes qui allaitent
28. Fonction ventriculaire gauche cardiaque insuffisante définie comme une FEVG < 50 % par échocardiographie (hors Allemagne : ou scan MUGA)
29. Des antécédents confirmés d'encéphalite, de méningite ou de convulsions incontrôlées au cours de l'année précédant le consentement éclairé
30. Sujets ayant des antécédents de réactions graves ou potentiellement mortelles (grade 3 ou 4) liées à la perfusion à un traitement par anticorps ou à une thérapie immunitaire antérieur
31. Traitement antérieur par amivantamab ou tout inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR
32. Participation à une autre étude clinique interventionnelle au cours des 3 derniers mois précédant l'inclusion ou participation simultanée à d'autres études cliniques interventionnelles
33. Critères qui, de l'avis de l'investigateur, excluent la participation pour des raisons scientifiques, pour des raisons de conformité ou pour des raisons de sécurité du sujet.
34. Toute contre-indication à l'amivantamab (stades 1 et 2), au carboplatine ou au pémétrexed (stade 2)