Präoperative Behandlung mit Amivantamab oder Amivantamab und Carboplatin/Pemetrexed bei Patienten mit resektablem nichtkleinzelligem Lungenkrebs mit onkogenen EGFR-Mutationen (NEOpredict-EGFR) (NEOpredict-EGF)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch (Stanzbiopsie) oder zytologisch (z. B. bronchoskopiegeführter Biopsie) bestätigtem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die für eine anatomische Resektion in Frage kommen, mit den folgenden Spezifikationen:

   • Klinische Stadien I B, II oder ausgewähltes Stadium III A (T3 N1, T4 mit Satellitenknoten in derselben Lunge N0/N1, ausgewählte T1a-T2b N2-Fälle, die vom multidisziplinären Tumorboard als für einen primären chirurgischen Eingriff geeignet erachtet werden) gemäß UICC 8. Auflage
   • Bestätigung einer onkogenen EGFR-Mutation (EGFR p.L858R, EGFR Exon 19 In-Frame-Deletion, EGFR Exon 20 In-Frame-Insertionen, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x – zusätzliche EGFR-Mutationen mit klinisch validierter Onkogenität und Empfindlichkeit gegenüber Amivantamab können nach Diskussion in Frage kommen und Genehmigung durch den koordinierenden Prüfer in seiner Eigenschaft als Sponsorvertreter) durch validierte Testtechnologie (z. B. diagnostische NGS- oder PCR-basierte Genotypisierung unter Einhaltung der Qualitätsstandards, die in der Standardarbeitsanweisung für nNGM-Lungenkrebs-Biomarker (Version 007 oder höher) in Deutschland definiert sind, oder gleichwertig in Belgien und den Niederlanden) in einer Vorbehandlungsbiopsie (Primärtumor oder Lymphknotenmetastasierung)

2. Männer und Frauen, Alter >= 18 Jahre, einschließlich

   • Eine Teilnehmerin im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [hCG]) vorweisen und muss einer weiteren Serum- oder Urinuntersuchung zustimmen Schwangerschaftstests während der Studie.

   • Ein Teilnehmer muss (wie in Anhang IV: Hinweise zur Empfängnisverhütung und Sammlung von Schwangerschaftsinformationen definiert) eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

     • Nicht gebärfähig
     • Im gebärfähigen Alter sein und während des gesamten Studienzeitraums echte Abstinenz praktizieren, einschließlich bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
     • Im gebärfähigen Alter und in der Praxis von 2 Verhütungsmethoden, darunter 1 hochwirksame, benutzerunabhängige Methode und eine zweite Methode (Beispiele für hochwirksame Verhütungsmethoden finden Sie in Anhang IV: Verhütungshinweise und Sammlung von Schwangerschaftsinformationen). Der Teilnehmer muss zustimmen, die Empfängnisverhütung fortzusetzen während der gesamten Studie und bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
     • Hinweis: Wenn sich das gebärfähige Potenzial nach Beginn der Studie ändert (z. B. wird ein Teilnehmer im gebärfähigen Alter, der nicht heterosexuell aktiv ist, aktiv, ein prämenarchaler Teilnehmer erlebt eine Menarche), muss der Teilnehmer wie oben beschrieben mit der Empfängnisverhütung beginnen
   • Ein Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
   • Ein Teilnehmer muss während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kondom tragen, wenn er irgendeine Aktivität ausübt, die den Durchgang von Ejakulat zu einer anderen Person ermöglicht. Ein Teilnehmer, der mit einem Partner im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss der Verwendung eines Kondoms mit Spermizidschaum/-gel/-film/-creme/-zäpfchen zustimmen und sein Partner muss außerdem eine hochwirksame Verhütungsmethode praktizieren (d. h. etablierte Anwendung von oralen, injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmethoden; Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder eines intrauterinen Hormonfreisetzungssystems (IUS). Wenn der Teilnehmer einer Vasektomie unterzogen wird, muss er weiterhin ein Kondom (mit oder ohne Spermizid) verwenden, um den Durchgang der Exposition durch die Ejakulation zu verhindern, sein Partner ist jedoch nicht zur Empfängnisverhütung verpflichtet.
   • Ein Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Sperma zum Zwecke der Fortpflanzung zu spenden.
   • Der Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Lebensstilbeschränkungen einzuhalten.
3. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
4. Ausschluss ausgedehnter mediastinaler Lymphknotenmetastasen (mehrstufige N2, N3) durch PET/CT und/oder invasives mediastinales Lymphknoten-Staging durch EBUS-TBNA und/oder Staging-Mediastinoskopie gemäß institutionellen Richtlinien.
5. Ausschluss von Fernmetastasen durch standardmäßige Bildgebungsstudien, zu denen unter anderem PET/CT oder PET/MRT oder CT oder MRT des Thorax, des Abdomens einschließlich der Beckenregion und Knochenszintigraphie gehören. Asymptomatische Hirnmetastasen werden durch MRT oder kontrastmittelverstärkte CT ausgeschlossen, wie durch institutionelle Richtlinien und Patientenfaktoren angegeben.
6. Messbarer Zieltumor (vor RECIST 1.1) vor der präoperativen Studientherapie unter Verwendung von Standard-Bildgebungstechniken.
7. Ausreichende Lungenfunktion (ppFEV1 > 30 %, ppDLCO > 30 %), um sich einer kurativen Lungenkrebsoperation zu unterziehen. Belastungstests sollten bei allen Patienten mit FEV1 oder DLCO <60 % des Normalwerts durchgeführt werden. Bei kardiopulmonalen Belastungstests sollten die folgenden grundlegenden Grenzwerte für den VO2-Peak berücksichtigt werden: >75 % des Solls oder >20 ml·kg-1·min-1 sind für eine Pneumonektomie geeignet; <35 % des Solls oder <10 ml·kg-1·min-1 weisen auf ein hohes Resektionsrisiko hin. Es gibt keine ausreichende Evidenz, um spezifische Grenzwerte für eine Lobektomie oder Segmentektomie zu empfehlen.

8. Angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktionsparameter:

   • Leukozyten ≥ 2.000/mm³, Blutplättchen ≥ 100.000/mm³, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/μL, Hämoglobin ≥ 9 g/dL (Stadium 1) oder 10 g/dL (Stadium 2)
   • Eine Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie (z. B. Clopidogrel, aber nicht darauf beschränkt) sollte gemäß den örtlichen Standards präoperativ abgesetzt werden. Wenn diese Therapie aufgrund einer schweren kardiovaskulären Komorbidität nicht unterbrochen werden kann, ist der Patient von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen
   • Angemessene Gerinnungsfunktion gemäß International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 5 Sekunden über der Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, Sie erhalten eine Antikoagulationstherapie). Patienten, die Warfarin/Phenprocoumon oder direkte orale Antikoagulanzien erhalten, müssen gemäß lokalen Standards überbrückt werden und vor der Operation ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts und Kreatinin-Clearance > 45 ml/min, gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel für die geschätzte Kreatinin-Clearance (Anhang VII)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts, AST und ALT ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts, alkalische Phosphatase ≤ 6 x Obergrenze des Normalwerts. Patienten mit Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das konjugierte Bilirubin innerhalb normaler Grenzen liegt
9. Ausreichender kardialer linksventrikulärer Wert, definiert als LVEF ≥ 50 %, dokumentiert entweder durch Echokardiographie oder MUGA (Echokardiographie bevorzugt, MUGA wird an deutschen Standorten nicht verwendet) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
10. Der Patient ist in der Lage und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll sowie die geplanten chirurgischen Eingriffe einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Lungenkrebsentität und -stadium, die nicht in den Einschlusskriterien definiert sind.
2. Fehlen einer prädiktiven onkogenen EGFR-Mutation (EGFR p.L858R, EGFR Exon 19 In-Frame-Deletion, EGFR Exon 20 In-Frame-Insertionen, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x – zusätzliche EGFR-Mutationen mit klinisch validierter Onkogenität und Empfindlichkeit gegenüber Amivantamab können in Frage kommen nach Diskussion und Genehmigung durch den koordinierenden Prüfer in seiner Eigenschaft als Vertreter des Sponsors) bei einer Vorbehandlungsbiopsie (Primärtumor oder Metastasierung).
3. Aktive oder frühere medizinische Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, einschließlich medikamenten- oder strahleninduzierter ILD/Pneumonitis.
4. Probanden mit einer Erkrankung, die eine kontinuierliche systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg tägliches Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide sowie Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag sind zulässig.
5. Personen, die sich einer Organtransplantation oder allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben.
6. ppFEV1<30 %, ppDLCO<30 %, ppVO2max < 10 ml/min/kg oder andere Kriterien der funktionellen Inoperabilität gemäß lokalen Richtlinien.

7. Vorgeschichte einer unkontrollierten oder schwerwiegenden Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

   • Myokardinfarkt (MI), NSTEMI, Koronararterien-Bypass-Transplantation oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke (TIA) innerhalb der 6 Monate vor der Einwilligung
   • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb der 3 Monate vor der Einwilligung
   • Jegliche Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes)
   • Verlängertes korrigiertes QTc-Intervall durch Fridericia > 470 ms
   • Unkontrollierte anhaltende Hypertonie (systolischer Blutdruck >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg)
   • Klinisch signifikante tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb eines Monats vor der Studienbehandlung (klinisch nicht signifikante Thrombose oder zufällige, asymptomatische Lungenembolie sind kein Ausschluss)
   • Pulmonale Hypertonie (sPAP >35 mmHg; nur gemessen, wenn klinisch indiziert und/oder gemäß lokalen Richtlinien vorgeschrieben)
8. Vorgeschichte anderer klinisch bedeutsamer Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz mit Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association [NYHA], Perikarditis, erheblicher Perikarderguss, erheblicher Koronarstentverschluss usw.).
9. Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankungen-bedingter Bedarf an täglicher zusätzlicher Sauerstoffversorgung.
10. Vorgeschichte von zwei oder mehr Myokardinfarkten oder zwei oder mehr koronaren Revaskularisationseingriffen.
11. Patienten mit aktiven neurologischen Erkrankungen sollten ausgeschlossen werden.

12. Aktive Malignität oder eine frühere Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre. Patienten mit folgenden Erkrankungen sind von der Teilnahme nicht ausgeschlossen:

    o Patienten mit ausreichend reseziertem Hautkrebs (Melanom oder Nicht-Melanom), Zervixkarzinom in situ, Darmpolypen, die keinen invasiven Krebs enthalten, behandeltem Brustkarzinom in situ oder Blasenkarzinom in situ, die als vollständig geheilt gelten, und Patienten mit isoliertem Erhöhung des prostataspezifischen Antigens oder Prostatakrebs mit geringem Risiko, der durch aktive Überwachung oder aufmerksames Abwarten behandelt wird, ohne dass radiologische Hinweise auf metastasierten Prostatakrebs vorliegen.

13. Bekannte Vorgeschichte eines positiven Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS). HINWEIS: Beim Screening müssen Tests auf HIV-1 und HIV-2 durchgeführt werden.

14. Positives Testergebnis für Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus [HBV])-Oberflächenantigen (HBsAg).

    o Hinweis: Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von HBV, nachgewiesen durch einen positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie beim Screening (i) ein negatives HBsAg und (ii) eine HBV-DNA (Viruslast) haben, die unter der unteren Bestimmungsgrenze liegt, je nach Ort Testen. Probanden mit einem positiven HBsAg-Wert aufgrund einer kürzlich erfolgten Impfung sind teilnahmeberechtigt, wenn die HBV-DNA (Viruslast) gemäß lokalen Tests unter der unteren Bestimmungsgrenze liegt.

15. Positiver Hepatitis-C-Antikörper (Anti-HCV).

    o Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von HCV, die eine antivirale Behandlung abgeschlossen haben und anschließend dokumentiert haben, dass die HCV-RNA unter der unteren Bestimmungsgrenze gemäß lokaler Tests liegt.

16. Vorgeschichte einer anderen klinisch aktiven infektiösen Lebererkrankung
17. Unkontrollierter Diabetes mellitus
18. Anhaltende oder aktive Infektion (einschließlich einer Infektion, die eine Behandlung mit einer antimikrobiellen Therapie erfordert [die Teilnehmer müssen eine Woche vor Beginn der Studienbehandlung Antibiotika einnehmen] oder eine diagnostizierte oder vermutete Virusinfektion.
19. Psychiatrische Erkrankung, soziale Situation oder andere Umstände, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
20. Jede ophthalmologische Erkrankung, die klinisch instabil ist.
21. Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, körperlicher Untersuchungsbefund oder klinischer Laborbefund, der die Anwendung von Amivantamab, Carboplatin oder Pemetrexed kontraindiziert oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen kann.
22. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
23. Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung
24. Der Patient hat sich innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme einer größeren Operation unterzogen, mit Ausnahme der Staging-Mediastinoskopie, der diagnostischen VATS oder der Implantation eines venösen Portsystems, oder hat sich von einer früheren Operation nicht erholt.
25. Jede andere gleichzeitige präoperative antineoplastische Behandlung einschließlich Bestrahlung
26. Schwangere Frauen
27. Stillende Frauen
28. Unzureichende linksventrikuläre Herzfunktion, definiert als LVEF < 50 % durch Echokardiographie (außerhalb Deutschlands: oder MUGA-Scan)
29. Eine bestätigte Vorgeschichte von Enzephalitis, Meningitis oder unkontrollierten Anfällen im Jahr vor der Einwilligung nach Aufklärung
30. Personen mit schweren oder lebensbedrohlichen (Grad 3 oder 4) infusionsbedingten Reaktionen in der Vorgeschichte auf eine vorherige Antikörpertherapie oder Immuntherapie
31. Vorherige Behandlung mit Amivantamab oder einem anderen EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor
32. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb der letzten 3 Monate vor Aufnahme oder gleichzeitige Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien
33. Kriterien, die nach Meinung des Prüfers eine Teilnahme aus wissenschaftlichen Gründen, aus Gründen der Compliance oder aus Gründen der Sicherheit des Probanden ausschließen.
34. Eventuelle Kontraindikationen gegen Amivantamab (Stadium 1 und 2), Carboplatin oder Pemetrexed (Stadium 2)