Preoperatív amivantamab vagy amivantamab és karboplatin/pemetrexed kezelés reszekálható, onkogén EGFR-mutációt hordozó nem-kissejtes tüdőrákban (NEOpredict-EGFR) szenvedő betegeknél (NEOpredict-EGF)

Bevételi kritériumok:

1. Azok a betegek, akiknél szövettanilag (core biopszia) vagy citológiailag (pl. hörgőtükrözéssel vezérelt biopszia) igazolták, hogy nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) alkalmas anatómiai reszekcióra, a következő előírásokkal:

   • Klinikai I B, II vagy kiválasztott III A stádium (T3 N1, T4 szatellit csomóval ugyanabban a tüdőben N0/N1, kiválasztott T1a-T2b N2 esetek, amelyeket a multidiszciplináris tumortábla alkalmasnak ítélt elsődleges sebészeti megközelítésre) az UICC 8. kiadása szerint
   • Onkogén EGFR mutáció megerősítése (EGFR p.L858R, EGFR exon 19 in-frame deléció, EGFR exon 20 in-frame inszerciók, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - további EGFR mutációk klinikailag validáltsággal és az amivantamab iránti érzékenység lehet a koordináló vizsgáló, mint szponzor képviselője általi megbeszélést és jóváhagyást követően alkalmasnak kell lennie validált vizsgálati technológiával (pl. diagnosztikai NGS vagy PCR-alapú genotipizálás, betartva az nNGM tüdőrák biomarker szabványos működési eljárása (007-es vagy újabb verzió) által meghatározott minőségi szabványokat ) Németországban, vagy ezzel egyenértékű Belgiumban és Hollandiában) kezelés előtti biopsziában (elsődleges daganat vagy nyirokcsomó-metasztázis)

2. Férfiak és nők, 18 év feletti életkor, beleértve

   • A fogamzóképes résztvevőnek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 24 órán belül negatív szérum- vagy vizelet-terhességi tesztet kell végeznie (minimum érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű humán koriongonadotropin [hCG]), és bele kell egyeznie a további szérum vagy vizelet használatába. terhességi teszt a vizsgálat során.

   • A résztvevőnek rendelkeznie kell (a IV. függelékben: Fogamzásgátlási útmutató és a terhességgel kapcsolatos információk gyűjtése) az alábbiak valamelyikével:

     • Nem fogamzóképes korú
     • Fogamzóképes korú és valódi absztinencia gyakorlása a vizsgálat teljes időtartama alatt, beleértve a vizsgálati kezelés utolsó adagjának beadását követő 6 hónapig
     • Fogamzóképes korú és 2 fogamzásgátlási módszert alkalmaz, köztük 1 rendkívül hatékony, felhasználótól független módszert és egy második módszert (a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek példái a IV. függelékben találhatók: Fogamzásgátlási útmutató és Terhességre vonatkozó információk gyűjtése). A résztvevőnek el kell fogadnia a fogamzásgátlás folytatását. a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapon keresztül.
     • Megjegyzés: Ha a fogamzóképes potenciál a vizsgálat megkezdése után megváltozik (pl. a nem heteroszexuálisan aktív fogamzóképes résztvevő aktívvá válik, a premenarchális résztvevő menarche-t él át), a résztvevőnek meg kell kezdenie a fogamzásgátlást a fent leírtak szerint.
   • A résztvevőnek vállalnia kell, hogy nem adományoz petesejteket (petesejteket, petesejteket) asszisztált reprodukciós célokra a vizsgálat ideje alatt és az utolsó adag vizsgálati kezelés után 6 hónapig.
   • A résztvevőnek óvszert kell viselnie, ha olyan tevékenységet folytat, amely lehetővé teszi az ejakulátum átjutását egy másik személyhez a vizsgálat alatt és az utolsó adag vizsgálati kezelés után 6 hónapig. A fogamzóképes partnerrel szexuális életet folytató résztvevőnek bele kell egyeznie abba, hogy spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal ellátott óvszert használ, és partnerének egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert is alkalmaznia kell (azaz bevett orális, injektált vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek, intrauterin eszköz [IUD] vagy méhen belüli hormonfelszabadító rendszer [IUS]). Ha a résztvevőt vazektomizálják, akkor is óvszert kell használnia (spermiciddel vagy anélkül), hogy megakadályozza az expozíció ejakuláción keresztüli átjutását, de partnerének nem kell fogamzásgátlást alkalmaznia.
   • A résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy nem adnak spermát szaporodási célból a vizsgálat ideje alatt és legalább 6 hónapig az utolsó adag vizsgálati kezelést követően.
   • A résztvevőnek hajlandónak és képesnek kell lennie a jelen jegyzőkönyvben meghatározott életmódbeli korlátozások betartására.
3. ECOG teljesítmény állapota ≤ 1
4. A kiterjedt mediastinalis nyirokcsomó-metasztázisok (multilevel N2, N3) kizárása PET/CT-vel és/vagy invazív mediastinalis nyirokcsomó-stádium-meghatározás EBUS-TBNA-val és/vagy stádiumos mediasztinoszkópia az intézményi irányelvek szerint.
5. A távoli metasztázisok kizárása standard képalkotó vizsgálatokkal, amelyek magukban foglalják, de nem kizárólagosan a PET/CT vagy PET/MRI, vagy a mellkas, a has, beleértve a kismedencei régió CT-t vagy MRI-t, és csontvizsgálatot. A tünetmentes agyi metasztázisokat MRI vagy kontrasztanyagos CT kizárja, amint azt az intézményi irányelvek és a betegtényezők jelzik.
6. Mérhető céldaganat (pre-RECIST 1.1) a preoperatív vizsgálati terápia előtt standard képalkotó technikákkal.
7. Elegendő tüdőfunkció (ppFEV1>30%, ppDLCO>30%) a gyógyító tüdőrák műtéthez. Edzésvizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinek FEV1 vagy DLCO a normál érték 60%-a alatt van. Kardiopulmonális terhelési vizsgálat esetén a következő alapvető VO2-csúcs határértékeket kell figyelembe venni: >75% előre jelzett vagy >20 mL·kg-1·min-1 alkalmas pneumonectomiára; Az előre jelzett <35% vagy <10 ml·kg-1·min-1 nagy kockázatot jelez bármilyen reszekcióra. Nincs elegendő bizonyíték a lobectomia vagy segmentectomia speciális határértékeinek ajánlására.

8. Megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkciós paraméterek:

   • Leukociták ≥ 2000/mm³, vérlemezkék ≥ 100 000/mm³, abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/μL, hemoglobin ≥ 9 g/dL (1. stádium) vagy 10 g/dl (2. szakasz)
   • A thrombocyta-aggregációt gátló terápiát (például, de nem kizárólagosan a klopidogrél) a helyi előírásoknak megfelelően a műtét előtt abba kell hagyni. Ha ez a terápia súlyos kardiovaszkuláris komorbiditás miatt nem szakítható meg, a beteg nem jogosult a vizsgálatra.
   • Megfelelő véralvadási funkció a nemzetközi normalizált arány (INR) szerint ≤ 1,5, és a parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤ 5 másodperccel a normálérték felső határa felett (ULN) (kivéve, ha véralvadásgátló kezelésben részesül). A warfarint/fenprokumont vagy direkt orális antikoagulánsokat kapó betegeket áthidalni kell a helyi szabványoknak megfelelően, és a műtét előtt stabil véralvadási profilt kell elérniük.
   • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának és a kreatinin-clearance >45 ml/perc, a becsült kreatinin-clearance Cockcroft-Gault képletével mérve vagy kiszámítva (VII. függelék)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x a normál felső határ, AST és ALT ≤ 3,0 x a normál felső határ, alkalikus foszfatáz ≤ 6 x a normál felső határ. Gilbert-szindrómás betegeket is be lehet vonni, ha a konjugált bilirubin a normál határokon belül van
9. Elegendő kardiális bal kamra, amelyet LVEF ≥ 50%-ban határoztak meg, vagy echokardiográfiával vagy MUGA-val dokumentálva (echokardiográfia preferált, a MUGA-t nem használják németországi helyszíneken) a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt 6 hónapon belül.
10. A beteg képes és hajlandó írásos beleegyezését adni, és betartani a vizsgálati protokollt és a tervezett műtéti eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

1. A tüdőrák entitása és stádiuma eltér a felvételi kritériumok által meghatározottaktól.
2. Prediktív onkogén EGFR mutáció hiánya (EGFR p.L858R, EGFR exon 19 in-frame deléció, EGFR exon 20 in-frame inszerciók, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - további klinikailag validált EGFR mutációk onkogenitás és érzékenység Az amivantamab a szponzor képviselőjeként folytatott megbeszélést és jóváhagyást követően alkalmazható a kezelés előtti biopsziában (elsődleges daganat vagy metasztázis).
3. Intersticiális tüdőbetegség (ILD)/tüdőgyulladás, beleértve a gyógyszer- vagy sugárzás által kiváltott ILD-t/pneumonitist, aktív vagy korábbi kórtörténetében.
4. Azok az alanyok, akiknél a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül folyamatos szisztémás kezelést igényelnek akár kortikoszteroidokkal (>10 mg napi prednizon ekvivalens), akár más immunszuppresszív gyógyszerekkel. Inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint napi 10 mg prednizon-ekvivalensnél nagyobb mellékvese-pótló dózisok megengedettek.
5. Szervátültetésen vagy allogén őssejt-transzplantáción átesett alanyok.
6. ppFEV1<30%, ppDLCO<30%, ppVO2max < 10 ml/perc/kg vagy a funkcionális inoperabilitás egyéb kritériumai a helyi irányelvek szerint.

7. Az anamnézisben szereplő nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikét:

   • Szívinfarktus (MI), NSTEMI, koszorúér bypass graft vagy stroke/tranziens ischaemiás roham (TIA) a beleegyezés előtti 6 hónapon belül
   • Nem kontrollált angina a beleegyezés előtti 3 hónapon belül
   • Bármilyen klinikailag jelentős aritmia anamnézisében (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy torsades de pointes)
   • Fridericia által meghosszabbított korrigált QTc-intervallum > 470 msec
   • Nem kontrollált tartós magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás >160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás >100 Hgmm)
   • Klinikailag jelentős mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati kezelést megelőző 1 hónapon belül (klinikailag nem szignifikáns trombózis vagy véletlen, tünetmentes tüdőembólia nem kizárt)
   • Pulmonális hipertónia (sPAP >35 Hgmm; csak akkor kell mérni, ha klinikailag indokolt és/vagy a helyi irányelvek szerint kötelező)
8. Egyéb klinikailag jelentős kardiovaszkuláris betegség anamnézisében (azaz kardiomiopátia, pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association [NYHA] III-IV. funkcionális besorolásával, pericarditis, jelentős szívburok effúzió, jelentős coronariastent elzáródás stb.).
9. Szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegséggel összefüggő napi oxigénszükséglet.
10. Két vagy több szívinfarktus vagy két vagy több koszorúér-revaszkularizációs eljárás anamnézisében.
11. Az aktív neurológiai betegségben szenvedő betegeket ki kell zárni.

12. Aktív rosszindulatú daganat vagy korábbi rosszindulatú daganat az elmúlt 3 évben. Az alábbi feltételekkel rendelkező betegek nem zárhatók ki a részvételből:

    o Megfelelően reszekált bőrrákban (melanóma vagy nem-melanóma), méhnyakrák in situ, invazív rákot nem tartalmazó bélpolipok, kezelt in situ mellkarcinóma vagy in situ húgyhólyagcarcinoma teljesen gyógyultnak tekinthető betegek, valamint izolált betegek a prosztata-specifikus antigén szintjének emelkedése vagy alacsony kockázatú prosztatarák, amelyet aktív megfigyeléssel vagy éber várakozással kezelnek a betegség radiográfiai bizonyítékának hiányában metasztatikus prosztatarák.

13. A humán immunhiány vírus (HIV-1 és HIV-2) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) pozitív tesztje ismert anamnézisében. MEGJEGYZÉS: A szűréskor el kell végezni a HIV-1 és HIV-2 vizsgálatát.

14. A hepatitis B (hepatitis B vírus [HBV]) felszíni antigén (HBsAg) vizsgálati eredménye pozitív.

    o Megjegyzés: Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében pozitív hepatitis B core antitesttel kimutatott HBV-t mutattak ki, akkor jogosultak, ha a szűrés során (i) negatív HBsAg és (ii) HBV DNS (vírusterhelés) a mennyiségi meghatározás alsó határa alatt van, helyienként. tesztelés. Azok az alanyok, akiknél a közelmúltban beoltott oltás miatt pozitív HBsAg-t mutattak, akkor jogosultak, ha a HBV DNS (vírusterhelés) a mennyiségi meghatározás alsó határa alatt van, helyi tesztelés alapján.

15. Pozitív hepatitis C antitest (anti-HCV).

    o Megjegyzés: Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében HCV szerepel, és akik befejezték a vírusellenes kezelést, és ezt követően dokumentálták, hogy a HCV RNS szintje a helyi vizsgálatonkénti alsó mennyiségi meghatározási határ alatt van, jogosultak.

16. Egyéb klinikailag aktív fertőző májbetegség anamnézisében
17. Nem kontrollált diabetes mellitus
18. Folyamatos vagy aktív fertőzés (ideértve az antimikrobiális kezelést igénylő fertőzést [a résztvevőknek 1 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezniük az antibiotikumokat] vagy diagnosztizált vagy gyanított vírusfertőzés.
19. Pszichiátriai betegség, szociális helyzet vagy bármely más olyan körülmény, amely korlátozza a tanulmányi követelmények teljesítését.
20. Bármilyen szemészeti állapot, amely klinikailag instabil.
21. Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt az amivantamab, karboplatin vagy pemetrexed alkalmazásának, vagy befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
22. Élő, legyengített vakcina átvétele a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül.
23. Súlyos vagy nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés a felvételt megelőző 28 napon belül
24. A páciens a felvételt megelőző 28 napon belül jelentős műtéten esett át, kivéve a stádiumos mediasztinoszkópiát, a diagnosztikai VATS-t vagy a vénás port-rendszer beültetését, vagy nem gyógyult meg a korábbi műtétből.
25. Bármilyen más egyidejű preoperatív daganatellenes kezelés, beleértve a besugárzást is
26. Terhes nők
27. Szoptató nők
28. A szív balkamra elégtelen funkciója, amelyet echokardiográfiával LVEF<50% határoz meg (Németországon kívül: vagy MUGA-vizsgálat)
29. Megerősített agyvelőgyulladás, agyhártyagyulladás vagy ellenőrizetlen görcsrohamok a tájékozott beleegyezés előtti évben
30. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében súlyos vagy életveszélyes (3. vagy 4. fokozatú) infúzióval összefüggő reakciók fordultak elő korábbi antitest- vagy immunterápia során
31. Előzetes kezelés amivantamabbal vagy bármely EGFR tirozin kináz gátlóval
32. Részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban a felvételt megelőző utolsó 3 hónapban vagy egyidejű részvétel más intervenciós klinikai vizsgálatokban
33. Olyan kritériumok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint tudományos okokból, megfelelési okokból vagy az alany biztonsága miatt kizárják a részvételt.
34. Bármilyen ellenjavallat amivantamabbal (1. és 2. stádium), karboplatinnal vagy pemetrexeddel (2. stádium)