Preoperatieve behandeling met avantamab of amitantamab en carboplatine/pemetrexed bij patiënten met resecteerbare niet-kleincellige longkanker met oncogene EGFR-mutaties (NEOpredict-EGFR) (NEOpredict-EGF)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met histologisch (kernbiopsie) of cytologisch (bijv. bronchoscopie geleide biopsie) bevestigde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die in aanmerking komen voor anatomische resectie, met de volgende specificaties:

   • Klinische stadia I B, II of geselecteerd stadium III A (T3 N1, T4 met satellietnodule in dezelfde long N0/N1, geselecteerde T1a-T2b N2-gevallen die door de multidisciplinaire tumorraad geschikt worden geacht voor primaire chirurgische benadering) volgens de 8e editie van UICC
   • Bevestiging van een oncogene EGFR-mutatie (EGFR p.L858R, EGFR exon 19 in-frame deletie, EGFR exon 20 in-frame inserties, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - aanvullende EGFR-mutaties met klinisch gevalideerde oncogeniciteit en gevoeligheid voor amivantamab kunnen in aanmerking komen na discussie en goedkeuring door de coördinerende onderzoeker in zijn hoedanigheid van vertegenwoordiger van de sponsor) door middel van gevalideerde testtechnologie (bijv. diagnostische NGS of op PCR gebaseerde genotypering, waarbij wordt voldaan aan de kwaliteitsnormen die zijn gedefinieerd door de standaardwerkwijze voor biomarkers van nNGM Lung Cancer (versie 007 of hoger) in Duitsland, of gelijkwaardig in België en Nederland) in een biopsie voorafgaand aan de behandeling (primaire tumor- of lymfekliermetastasen)

2. Mannen en vrouwen, leeftijd >= 18 jaar, inclusief

   • Een deelnemer die zwanger kan worden, moet binnen 24 uur vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan (minimale gevoeligheid 25 IE/l of gelijkwaardige eenheden humaan choriongonadotrofine [hCG]) en moet akkoord gaan met verdere serum- of urinebehandeling. zwangerschapstesten tijdens het onderzoek.

   • Een deelnemer moet (zoals gedefinieerd in Bijlage IV: Richtlijnen voor anticonceptie en verzamelen van zwangerschapsinformatie) een van de volgende zijn:

     • Niet in de vruchtbare leeftijd
     • In de vruchtbare leeftijd en die echte onthouding beoefent gedurende de gehele periode van het onderzoek, inclusief tot 6 maanden nadat de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling is gegeven
     • Als u zwanger kunt worden en twee anticonceptiemethoden toepast, waaronder één zeer effectieve, gebruikersonafhankelijke methode en een tweede methode (voorbeelden van zeer effectieve anticonceptiemethoden vindt u in bijlage IV: Anticonceptierichtlijnen en verzamelen van informatie over zwangerschap). De deelnemer moet akkoord gaan met het voortzetten van de anticonceptie. gedurende het gehele onderzoek en tot en met 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
     • Opmerking: Als de vruchtbare leeftijd verandert na de start van het onderzoek (bijvoorbeeld een deelnemer die zwanger kan worden en die niet heteroseksueel actief is, wordt actief, een premenarchale deelnemer ervaart menarche), moet de deelnemer beginnen met anticonceptie, zoals hierboven beschreven.
   • Een deelnemer moet ermee instemmen geen eieren (eicellen, eicellen) te doneren ten behoeve van geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling.
   • Een deelnemer moet tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling een condoom dragen bij activiteiten waarbij het ejaculaat naar een andere persoon kan worden doorgegeven. Een deelnemer die seksueel actief is met een partner die zwanger kan worden, moet akkoord gaan met het gebruik van een condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil en hun partner moet ook een zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen (d.w.z. een vast gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden; plaatsing van een spiraaltje [IUD] of een intra-uterien hormoonafgevend systeem [IUS]). Als de deelnemer een vasectomie ondergaat, moet hij nog steeds een condoom gebruiken (met of zonder zaaddodend middel) om blootstelling door ejaculatie te voorkomen, maar zijn partner is niet verplicht om anticonceptie te gebruiken.
   • Een deelnemer moet ermee instemmen geen sperma te doneren met het oog op reproductie tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling.
   • Deelnemer moet bereid en in staat zijn zich te houden aan de levensstijlbeperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd.
3. ECOG-prestatiestatus ≤ 1
4. Uitsluiting van uitgebreide mediastinale lymfekliermetastasen (multilevel N2, N3) door PET/CT en/of invasieve mediastinale lymfeklierstadiëring door EBUS-TBNA en/of stadiëring van mediastinoscopie zoals uitgevoerd door institutionele richtlijnen.
5. Uitsluiting van metastasen op afstand door standaard beeldvormingsonderzoeken, waaronder maar niet beperkt tot PET/CT of PET/MRI, of CT of MRI van de thorax, de buik inclusief het bekkengebied, en botscans. Asymptomatische hersenmetastasen zullen worden uitgesloten door MRI of CT met contrastverbetering, zoals aangegeven door institutionele richtlijnen en patiëntfactoren.
6. Meetbare doeltumor (vóór RECIST 1.1) voorafgaand aan preoperatieve onderzoekstherapie met behulp van standaard beeldvormingstechnieken.
7. Voldoende longfunctie (ppFEV1>30%, ppDLCO>30%) om een ​​curatieve longkankeroperatie te ondergaan. Bij alle patiënten met FEV1 of DLCO <60% van normaal moeten inspanningstests worden uitgevoerd. Bij cardiopulmonale inspanningstesten moeten de volgende fundamentele grenswaarden voor de VO2-piek in aanmerking worden genomen: >75% voorspeld of >20 ml·kg-1·min-1 komt in aanmerking voor pneumonectomie; <35% voorspeld of <10 ml·kg-1·min-1 wijst op een hoog risico op een resectie. Er is onvoldoende bewijs om specifieke grenswaarden voor lobectomie of segmentectomie aan te bevelen.

8. Adequate hematologische, lever- en nierfunctieparameters:

   • Leukocyten ≥ 2.000/mm³, bloedplaatjes ≥ 100.000/mm³, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/μl, hemoglobine ≥ 9 g/dl (stadium 1) of 10 g/dl (stadium 2)
   • Antibloedplaatjestherapie (zoals maar niet beperkt tot clopidogrel) moet preoperatief worden stopgezet volgens lokale normen. Als deze therapie niet kan worden onderbroken vanwege ernstige cardiovasculaire comorbiditeit, komt de patiënt niet in aanmerking voor de studie
   • Adequate stollingsfunctie zoals gedefinieerd door International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5, en een partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 5 seconden boven de bovengrens van normaal (ULN) (tenzij u antistollingstherapie krijgt). Patiënten die warfarine/fenprocoumon of directe orale anticoagulantia krijgen, moeten worden overbrugd volgens lokale normen en moeten vóór de operatie een stabiel stollingsprofiel hebben bereikt
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal en creatinineklaring >45 ml/min zoals gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-formule voor geschatte creatinineklaring (bijlage VII)
   • Bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal, AST en ALT ≤ 3,0 x bovengrens van normaal, alkalische fosfatase ≤ 6 x bovengrens van normaal. Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen in aanmerking komen als het geconjugeerde bilirubine binnen de normale grenzen ligt
9. Voldoende cardiale linkerventrikel gedefinieerd als LVEF ≥ 50% gedocumenteerd door echocardiografie of MUGA (bij voorkeur echocardiografie, MUGA wordt niet gebruikt in Duitse locaties) binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Patiënt is in staat en bereid schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan het onderzoeksprotocol en de geplande chirurgische ingrepen.

Uitsluitingscriteria:

1. Longkankerentiteit en -stadium anders dan gedefinieerd door de inclusiecriteria.
2. Afwezigheid van een voorspellende oncogene EGFR-mutatie (EGFR p.L858R, EGFR exon 19 in-frame deletie, EGFR exon 20 in-frame inserties, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - aanvullende EGFR-mutaties met klinisch gevalideerde oncogeniciteit en gevoeligheid voor amivantamab kunnen hierna in aanmerking komen bespreking en goedkeuring door de coördinerende onderzoeker in zijn hoedanigheid van sponsorvertegenwoordiger) bij een biopsie voorafgaand aan de behandeling (primaire tumor of metastase).
3. Actieve of medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis, inclusief door geneesmiddelen of straling geïnduceerde ILD/pneumonitis.
4. Proefpersonen met een aandoening die een continue systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en bijniersubstitutiedoses > 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan.
5. Proefpersonen die een orgaantransplantatie of allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan.
6. ppFEV1<30%, ppDLCO<30%, ppVO2max < 10 ml/min/kg of andere criteria van functionele inoperabiliteit volgens lokale richtlijnen.

7. Voorgeschiedenis van ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

   • Myocardinfarct (MI), NSTEMI, coronaire bypass-transplantatie of beroerte/transiënte ischemische aanval (TIA) binnen de 6 maanden voorafgaand aan de toestemming
   • Ongecontroleerde angina pectoris binnen de 3 maanden voorafgaand aan de toestemming
   • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes)
   • Verlengd gecorrigeerd QTc-interval door Fridericia's> 470 msec
   • Ongecontroleerde aanhoudende hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg)
   • Klinisch significante diepe veneuze trombose of longembolie binnen 1 maand voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling (klinisch niet-significante trombose of incidentele, asymptomatische longembolie zijn niet uitsluitend)
   • Pulmonale hypertensie (sPAP >35 mmHg; alleen gemeten indien klinisch geïndiceerd en/of verplicht gesteld volgens lokale richtlijnen)
8. Geschiedenis van andere klinisch significante hart- en vaatziekten (d.w.z. cardiomyopathie, congestief hartfalen met functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association [NYHA], pericarditis, significante pericardiale effusie, significante occlusie van de coronaire stent enz.).
9. Aan hart- en vaatziekten of longziekten gerelateerde behoefte aan dagelijkse aanvullende zuurstof.
10. Voorgeschiedenis van twee of meer hartinfarcten of twee of meer coronaire revascularisatieprocedures.
11. Patiënten met een actieve neurologische aandoening moeten worden uitgesloten.

12. Actieve maligniteit of een eerdere maligniteit in de afgelopen 3 jaar. Patiënten met de volgende aandoeningen zijn niet uitgesloten van deelname:

    o Patiënten met adequaat gereseceerde huidkanker (melanoom of niet-melanoom), in situ baarmoederhalscarcinoom, darmpoliepen die geen invasieve kanker bevatten, behandeld borstcarcinoom in situ of blaascarcinoom in situ die als volledig genezen worden beschouwd, en patiënten met geïsoleerde verhoging van het prostaatspecifiek antigeen of prostaatkanker met een laag risico, behandeld met actief toezicht of waakzaam wachten bij afwezigheid van röntgenologisch bewijs van gemetastaseerde prostaatkanker.

13. Bekende voorgeschiedenis van positieve testen op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV-1 en HIV-2) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). OPMERKING: Testen op HIV-1 en HIV-2 moeten tijdens de screening worden uitgevoerd.

14. Positief testresultaat voor hepatitis B (hepatitis B-virus [HBV]) oppervlakteantigeen (HBsAg).

    o Let op: deelnemers met een voorgeschiedenis van HBV aangetoond door positief hepatitis B-kernantilichaam komen in aanmerking als zij bij screening (i) een negatief HBsAg en (ii) een HBV-DNA (virale lading) hebben onder de onderste kwantificeringslimiet, per lokaal testen. Proefpersonen met een positief HBsAg als gevolg van recente vaccinatie komen in aanmerking als het HBV-DNA (virale lading) volgens lokale tests onder de onderste kwantificeringsgrens ligt.

15. Positief hepatitis C-antilichaam (anti-HCV).

    o Let op: deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV, die een antivirale behandeling hebben voltooid en vervolgens hebben gedocumenteerd dat het HCV-RNA onder de onderste kwantificeringsgrens per lokale test ligt, komen in aanmerking.

16. Geschiedenis van andere klinisch actieve infectieuze leverziekten
17. Ongecontroleerde diabetes mellitus
18. Aanhoudende of actieve infectie (inclusief infectie die behandeling met antimicrobiële therapie vereist [van deelnemers wordt gevraagd om antibiotica 1 week vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling af te ronden] of gediagnosticeerde of vermoedelijke virale infectie.
19. Psychiatrische ziekte, sociale situatie of andere omstandigheden die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
20. Elke oftalmologische aandoening die klinisch instabiel is.
21. Elke andere ziekte, stofwisselingsstoornis, bevindingen uit lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die het gebruik van amivantamab, carboplatine of pemetrexed contra-indicaties vormen, of die de interpretatie van de resultaten kunnen beïnvloeden, of die ervoor kunnen zorgen dat de patiënt een hoog risico loopt op complicaties bij de behandeling.
22. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
23. Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving
24. De patiënt heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving een grote operatie ondergaan, met uitzondering van stadiëring van mediastinoscopie, diagnostische VATS of implantatie van een veneus poortsysteem, of is niet hersteld van een eerdere operatie.
25. Elke andere gelijktijdige preoperatieve antineoplastische behandeling, inclusief bestraling
26. Zwangere vrouwen
27. Vrouwen die borstvoeding geven
28. Onvoldoende cardiale linkerventrikelfunctie gedefinieerd als LVEF<50% door echocardiografie (buiten Duitsland: of MUGA-scan)
29. Een bevestigde geschiedenis van encefalitis, meningitis of ongecontroleerde aanvallen in het jaar voorafgaand aan de geïnformeerde toestemming
30. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige of levensbedreigende (graad 3 of 4) infusiegerelateerde reacties op eerdere antilichaamtherapie of immuuntherapie
31. Voorafgaande behandeling met amivantamab of een EGFR-tyrosinekinaseremmer
32. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen de laatste 3 maanden voorafgaand aan opname of gelijktijdige deelname aan ander interventioneel klinisch onderzoek
33. Criteria die naar de mening van de onderzoeker deelname uitsluiten om wetenschappelijke redenen, om nalevingsredenen of om redenen van de veiligheid van de proefpersoon.
34. Eventuele contra-indicaties tegen amivantamab (stadium 1 en 2), carboplatine of pemetrexed (stadium 2)