Przedoperacyjne leczenie amiwantamabem lub amiwantamabem i karboplatyną/pemetreksedem u pacjentów z resekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z onkogennymi mutacjami EGFR (NEOpredict-EGFR) (NEOpredict-EGF)

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie (biopsja rdzeniowa) lub cytologią (np. biopsja pod kontrolą bronchoskopii) niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC), kwalifikujący się do resekcji anatomicznej, spełniający następujące wymagania:

   • Stopień kliniczny I B, II lub wybrany stopień III A (T3 N1, T4 z guzkiem satelitarnym w tym samym płucu N0/N1, wybrane przypadki T1a-T2b N2 uznane za nadające się do pierwotnego dostępu operacyjnego przez wielodyscyplinarną komisję ds. nowotworów) zgodnie z 8. wydaniem UICC
   • Potwierdzenie onkogennej mutacji EGFR (EGFR p.L858R, delecja w eksonie 19 EGFR w ramce odczytu, insercje w eksonie 20 EGFR w ramce odczytu, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - dodatkowe mutacje EGFR o klinicznie potwierdzonej onkogenności i wrażliwość na amiwantamab mogą zostać uznane po dyskusji i zatwierdzenie przez badacza koordynującego występującego w charakterze przedstawiciela sponsora) za pomocą zatwierdzonej technologii testowej (np. diagnostycznego genotypowania opartego na NGS lub PCR, zgodnego ze standardami jakości określonymi w standardowej procedurze operacyjnej dotyczącej biomarkera raka płuc nNGM (wersja 007 lub wyższa) w Niemczech, lub odpowiednik w Belgii i Holandii) w biopsji poprzedzającej leczenie (guz pierwotny lub przerzut do węzłów chłonnych)

2. Mężczyźni i kobiety, wiek >= 18 lat włącznie

   • Uczestniczka w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważna jednostka ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem i musi wyrazić zgodę na dalsze badanie surowicy lub moczu test ciążowy w trakcie badania.

   • Uczestnik musi (zgodnie z definicją zawartą w Załączniku IV: Wskazówki dotyczące antykoncepcji i zbieranie informacji dotyczących ciąży) spełniać którekolwiek z poniższych kryteriów:

     • Nie zdolna do zajścia w ciążę
     • O potencjale rozrodczym i praktykowaniu prawdziwej abstynencji przez cały okres badania, w tym do 6 miesięcy od podania ostatniej dawki badanego leku
     • Zdolność do zajścia w ciążę i praktykowanie 2 metod antykoncepcji, w tym 1 wysoce skutecznej metody niezależnej od użytkownika i drugiej metody (przykłady wysoce skutecznych metod antykoncepcji znajdują się w Załączniku IV: Wskazówki dotyczące antykoncepcji i zbieranie informacji o ciąży). Uczestnik musi wyrazić zgodę na kontynuację antykoncepcji przez cały okres badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
     • Uwaga: Jeżeli potencjał rozrodczy zmieni się po rozpoczęciu badania (np. uczestniczka w wieku rozrodczym, która nie jest aktywna heteroseksualnie, stanie się aktywna, uczestniczka w wieku przed miesiączką doświadczy pierwszej miesiączki), uczestniczka musi rozpocząć antykoncepcję zgodnie z powyższym opisem
   • Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do celów wspomaganego rozrodu w trakcie badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
   • Uczestnik musi nosić prezerwatywę podczas wykonywania jakichkolwiek czynności umożliwiających przedostanie się ejakulatu do innej osoby w trakcie badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku. Uczestnik aktywny seksualnie z partnerem zdolnym do zajścia w ciążę musi zgodzić się na używanie prezerwatywy zawierającej plemnikobójczą piankę/żel/film/krem/czopek, a jego partner musi także stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (tj. ustalone stosowanie środków doustnych, wstrzyknięte lub wszczepione hormonalne metody antykoncepcji; umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej [IUD] lub wewnątrzmacicznego systemu uwalniającego hormony [IUS]). Jeśli uczestnik zostanie poddany wazektomii, musi nadal używać prezerwatywy (ze środkiem plemnikobójczym lub bez), aby zapobiec przejściu narażenia przez wytrysk, ale jego partner nie ma obowiązku stosowania antykoncepcji.
   • Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w celu reprodukcji w trakcie badania oraz przez minimum 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
   • Uczestnik musi chcieć i być w stanie przestrzegać ograniczeń stylu życia określonych w niniejszym protokole.
3. Stan sprawności ECOG ≤ 1
4. Wykluczenie rozległych przerzutów do węzłów chłonnych śródpiersia (wielopoziomowe N2, N3) za pomocą PET/CT i/lub inwazyjnej oceny stopnia zaawansowania węzłów chłonnych śródpiersia metodą EBUS-TBNA i/lub oceny stopnia zaawansowania mediastinoskopii zgodnie z wytycznymi danej instytucji.
5. Wykluczenie przerzutów odległych w ramach standardowych badań obrazowych, które obejmują między innymi PET/CT lub PET/MRI, lub CT lub MRI klatki piersiowej, brzucha, w tym okolicy miednicy, oraz scyntygrafię kości. Bezobjawowe przerzuty do mózgu zostaną wykluczone za pomocą rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej ze wzmocnieniem kontrastem, zgodnie z wytycznymi instytucji i czynnikami pacjenta.
6. Mierzalny guz docelowy (przed RECIST 1.1) przed przedoperacyjną terapią badawczą przy użyciu standardowych technik obrazowania.
7. Wystarczająca czynność płuc (ppFEV1>30%, ppDLCO>30%), aby poddać się operacji polegającej na wyleczeniu raka płuc. Próbę wysiłkową należy wykonać u wszystkich pacjentów z FEV1 lub DLCO <60% normy. W przypadku krążeniowo-oddechowej próby wysiłkowej należy wziąć pod uwagę następujące podstawowe wartości odcięcia VO2-peak: >75% wartości należnej lub >20 mL·kg-1·min-1 kwalifikuje się do pneumonektomii; <35% wartości przewidywanej lub <10 mL·kg-1·min-1 wskazuje na wysokie ryzyko jakiejkolwiek resekcji. Nie ma wystarczających dowodów, aby zalecić określone wartości odcięcia dla lobektomii lub segmentektomii.

8. Odpowiednie parametry czynnościowe hematologiczne, wątroby i nerek:

   • Leukocyty ≥ 2000/mm3, płytki krwi ≥ 100 000/mm3, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/μL, hemoglobina ≥ 9 g/dl (etap 1) lub 10 g/dl (stadium 2)
   • Leczenie przeciwpłytkowe (takie jak m.in. klopidogrel) należy przerwać przed operacją, zgodnie z lokalnymi standardami. Jeżeli terapii tej nie można przerwać ze względu na poważne choroby współistniejące ze strony układu krążenia, pacjent nie kwalifikuje się do badania
   • Odpowiednia funkcja krzepnięcia zgodnie z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 5 sekund powyżej górnej granicy normy (GGN) (chyba że stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe). Pacjentów otrzymujących warfarynę/fenprokumon lub bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe należy poddać mostkowi zgodnie z lokalnymi standardami i uzyskać stabilny profil krzepnięcia przed operacją
   • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy i klirens kreatyniny >45 ml/min zmierzony lub obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta na szacowany klirens kreatyniny (Załącznik VII)
   • Bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy, AST i ALT ≤ 3,0 x górna granica normy, fosfataza alkaliczna ≤ 6 x górna granica normy. Do badania można włączyć pacjentów z zespołem Gilberta, jeśli stężenie bilirubiny sprzężonej mieści się w granicach normy
9. Wystarczająca lewa komora serca zdefiniowana jako LVEF ≥ 50%, udokumentowana badaniem echokardiograficznym lub badaniem MUGA (preferowana echokardiografia, w ośrodkach niemieckich MUGA nie jest stosowana) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku.
10. Pacjent zdolny i chętny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody oraz do przestrzegania protokołu badania i planowanych zabiegów chirurgicznych.

Kryteria wykluczenia:

1. Jednostka i stadium raka płuc inne niż określone w kryteriach włączenia.
2. Brak predykcyjnej onkogennej mutacji EGFR (EGFR p.L858R, delecja w eksonie 19 EGFR w ramce, insercje w eksonie 20 EGFR, EGFR p.S768I, EGFR p.L861Q, EGFR p.G719x - dodatkowe mutacje EGFR z potwierdzonymi klinicznie onkogenność i wrażliwość na amiwantamab po dyskusji i zatwierdzeniu przez badacza koordynującego występującego w charakterze przedstawiciela sponsora) w biopsji przed leczeniem (guz pierwotny lub przerzut).
3. Czynna lub przebyta śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc, w tym ILD/zapalenie płuc wywołane lekami lub promieniowaniem.
4. Pacjenci ze stanem wymagającym ciągłego leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Dozwolone są wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki zastępcze nadnerczy wynoszące > 10 mg dziennie, co odpowiada prednizonowi.
5. Pacjenci, którzy przeszli przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
6. ppFEV1<30%, ppDLCO<30%, ppVO2max <10 ml/min/kg lub inne kryteria niesprawności funkcjonalnej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

7. Niekontrolowana lub znacząca choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

   • Zawał mięśnia sercowego (MI), NSTEMI, pomostowanie aortalno-wieńcowe lub udar/przemijający napad niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody
   • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody
   • Jakakolwiek historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
   • Wydłużony skorygowany odstęp QTc według Fridericii > 470 ms
   • Niekontrolowane uporczywe nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg)
   • Klinicznie istotna zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 1 miesiąca przed leczeniem objętym badaniem (nie wyklucza się nieistotnej klinicznie zakrzepicy lub przypadkowej, bezobjawowej zatorowości płucnej).
   • Nadciśnienie płucne (sPAP > 35 mmHg; mierzone tylko wtedy, gdy jest to wskazane klinicznie i/lub jest to wymagane zgodnie z lokalnymi wytycznymi)
8. Inne istotne klinicznie choroby układu krążenia w wywiadzie (tj. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca z klasyfikacją czynnościową III-IV New York Heart Association [NYHA], zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, znaczna niedrożność stentu wieńcowego itp.).
9. Zapotrzebowanie na codzienną dodatkową ilość tlenu związaną z chorobami układu krążenia lub płuc.
10. Historia dwóch lub więcej zawałów mięśnia sercowego lub dwóch lub więcej zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej.
11. Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą neurologiczną.

12. Aktywny nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy występujący w ciągu ostatnich 3 lat. Z udziału nie są wykluczeni pacjenci, u których występują następujące schorzenia:

    o Pacjenci z odpowiednio wyciętym rakiem skóry (czerniakiem lub nieczerniakiem), rakiem szyjki macicy in situ, polipami jelitowymi niezawierającymi raka inwazyjnego, leczonym in situ rakiem piersi lub rakiem pęcherza moczowego, które uznaje się za całkowicie wyleczone, oraz pacjenci z izolowanymi zwiększenie poziomu antygenu specyficznego dla prostaty lub raka prostaty niskiego ryzyka, leczone poprzez aktywny nadzór lub uważne wyczekiwanie w przypadku braku radiograficznych dowodów na przerzutowego raka prostaty.

13. Znana historia dodatniego wyniku testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS). UWAGA: Podczas badania przesiewowego należy wykonać badanie na obecność wirusa HIV-1 i HIV-2.

14. Pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV]) (HBsAg).

    o Uwaga: uczestnicy, którzy w przeszłości byli zakażeni wirusem HBV i wykazywali dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia rdzenia typu B, kwalifikują się, jeśli podczas badania przesiewowego mają (i) ujemny wynik HBsAg oraz (ii) DNA HBV (miano wirusa) poniżej dolnej granicy oznaczalności, według lokalnych testowanie. Do badania kwalifikują się osoby z dodatnim wynikiem HBsAg w wyniku niedawnego szczepienia, jeśli DNA HBV (miano wirusa) jest poniżej dolnej granicy oznaczalności, zgodnie z lokalnymi testami.

15. Dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (anty-HCV).

    o Uwaga: kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszą historią zakażenia HCV, którzy ukończyli leczenie przeciwwirusowe, a następnie udokumentowali miano RNA HCV poniżej dolnej granicy oznaczalności na podstawie lokalnych testów.

16. Historia innej klinicznie aktywnej zakaźnej choroby wątroby
17. Niekontrolowana cukrzyca
18. Trwająca lub aktywna infekcja (w tym infekcja wymagająca leczenia przeciwdrobnoustrojowego [uczestnicy będą zobowiązani do zakończenia podawania antybiotyków na 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem] lub zdiagnozowana lub podejrzewana infekcja wirusowa.
19. Choroba psychiczna, sytuacja społeczna lub inne okoliczności, które ograniczałyby przestrzeganie wymogów badania.
20. Każdy stan okulistyczny, który jest niestabilny klinicznie.
21. Jakakolwiek inna choroba, zaburzenia metaboliczne, wynik badania fizykalnego lub wyniki badań laboratoryjnych, które są przeciwwskazaniem do stosowania amiwantamabu, karboplatyny lub pemetreksedu lub mogą mieć wpływ na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
22. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
23. Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed rejestracją
24. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem mediastinoskopii stopniowej, diagnostycznej VATS lub wszczepienia systemu portu żylnego, lub nie powrócił do zdrowia po wcześniejszej operacji.
25. Wszelkie inne jednoczesne przedoperacyjne leczenie przeciwnowotworowe, w tym napromienianie
26. Kobiety w ciąży
27. Kobiety karmiące piersią
28. Niewystarczająca czynność lewej komory serca definiowana jako LVEF <50% w badaniu echokardiograficznym (poza Niemcami: lub skanem MUGA)
29. Potwierdzona historia zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub niekontrolowanych napadów drgawkowych w ciągu roku poprzedzającego świadomą zgodę
30. Pacjenci z ciężkimi lub zagrażającymi życiu (stopnia 3. lub 4.) reakcjami na wlew w wywiadzie w związku z wcześniejszą terapią przeciwciałami lub immunoterapią
31. Wcześniejsze leczenie amiwantamabem lub jakimkolwiek inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR
32. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed włączeniem lub równoczesny udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych
33. Kryteria, które w opinii badacza wykluczają udział ze względów naukowych, ze względu na zgodność lub ze względu na bezpieczeństwo uczestnika.
34. Wszelkie przeciwwskazania do stosowania amiwantamabu (etap 1 i 2), karboplatyny lub pemetreksedu (etap 2)