Ligufalimab 和 Cadonilimab 在晚期肝癌中的应用

纳入标准：

1. 特异性疾病的组织学确认 - 病毒A（HCC）：患者必须通过组织学或临床确认肝硬化患者的肝病研究协会（AASLD）标准。 已知的纤维状HCC将被排除在外。

   • 队列B（BTC，胆道癌）：患者必须患有组织学确认的胆道癌（包括肝内胆管癌，肝外胆管癌和胆囊癌）。 HCC-胆管癌组合的患者可能会在队列B中招募。

2. 局部晚期或转移性疾病

   • 局部晚期或转移性疾病的患者必须患有外科和/或局部区域疗法或在手术和/或局部疗法后进展的疾病。
   • 可测量的疾病，定义为根据 RECIST 1.1 版本，可以使用对比增强动态成像（磁共振成像或计算机断层扫描）在至少一个维度上准确测量至少 1 厘米的病变。
3. 先前抗PD-1/L1抗体疗法后对或复发。 可能已经接受了抗PD-1/L1单一疗法或联合疗法作为任何治疗方法，包括在新辅助或辅助设置中。 由于高级毒性而停止先前的免疫检查点抑制剂治疗的患者（4级）不符合资格。
4. 对于根据AASLD标准没有临床诊断的队列患者，福尔马林固定，石蜡包裹的（FFPE）肿瘤诊断组织样本必须在4年内从同意后4年内获得。 同意后的任何时间都会要求基线组织。 强烈建议您从确认先前治疗的疾病进展的护理标准活检中获得组织，以使患者从获得基线组织开始以来就没有接受任何介入的全身抗癌治疗。
5. 只要满足以下内容，就允许先前的区域治疗：1）至少2周以来，自先前的局部治疗以来，包括手术切除，化学栓塞，放射疗法或消融； 2）由于停止局部治疗或靶病变未接受局部疗法治疗，靶病变的尺寸≥25％≥25％。 只要目标病变不是治疗的病变，并且放射治疗将在研究药物管理之前至少两周完成，接受姑息放疗治疗的患者将符合症状的症状。
6. 年龄≥18岁
7. Child-Pugh 评分 A 或 B7（仅适用于 A 组）
8. ECOG 表现得分为 0-1

9. 足够的器官和骨髓功能（在过去2周内没有慢性，持续的生长因子支持或输血），如下所示：

   -血小板计数≥50,000/mm3

   - 血红蛋白≥9克/分升

   - 吸收中性粒细胞≥1,000细胞/mm3

   -总胆红素 ≤ 3 mg/ml（这不适用于患有吉尔伯特综合征的受试者，其患有持续性或复发性高胆红素血症，且在无溶血的情况下主要为非结合胆红素血症，或继发于远端恶性梗阻的高胆红素血症患者，其中内窥镜、手术或经皮治疗已尝试搭桥/支架置入术。 此类患者可在与主要研究者协商的基础上入组）

   -inr≤2

   -ast，alt≤5倍ULN

   • 计算得出的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min。 CrCl 可以使用 Cockroft-Gault 方法计算。
   • 白蛋白≥2.0克/分升
10. 所有男性以及具有育儿潜力的女性，都定义为未经手术灭菌，而在更年期后的初潮和1年之间，必须同意使用高效的避孕方法（荷尔蒙或障碍的避孕或戒烟方法）4周在研究参与期间，以及最后剂量的Ligufalimab或Cadonilimab持续120天。

如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的医生。

有生育潜力的女性是指满足以下标准的任何女性（无论性取向、婚姻状况、是否接受过输卵管结扎或选择保持独身）：

• 没有进行子宫切除术或双侧卵形切除术；或者

• 至少连续 12 个月没有自然绝经（即在之前连续 12 个月的任何时间有过月经）。

  11.育儿潜力的女性在筛查时必须进行阴性血清妊娠试验。

  12。如果受试者患有非病毒-HCC，或者他们的HBV-HCC或HCV-HCC定义如下：

  1) HBV-HCC：乙型肝炎受试者如果符合以下标准，将被允许： 正在接受 HBV 抗病毒治疗。 抗-HBc (+)、HBsAg 阴性、抗-HBs 阴性且 HBV 病毒载量低于 100 IU/mL 的受试者不需要 HBV 抗病毒预防。

  2) HCV-HCC：通过可检测的 HCV RNA 或抗体证明活动性或已消退的 HCV 感染。 通过可检测到的 HCV RNA 证明 HCV 治疗失败的患者将符合资格。 接受治疗（成功或治疗失败）或未经治疗的慢性 HCV 感染受试者可以参加研究。

  13.理解能力和愿意签署书面知情同意书的意愿。

  14.愿意并且能够遵守本协议中的要求和限制。

  15。接受过载体，蛋白质亚基或核酸199疫苗的患者有资格参加。

排除标准：

1. 先前的肝移植。
2. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性（无需检测）。
3. 在给予第一剂研究药物后 28 天内使用任何针对传染病的活疫苗。
4. 首次给药研究药物前 28 天内有外伤或重大手术史。 （肿瘤活检或放置中心静脉通路导管（例如端口或类似导管）不被视为主要外科手术）。

5. 在调查人员认为，基本的医疗状况将使研究药物危险，包括但不限于：

   • 间质性肺部疾病，包括间质肺疾病或非感染性肺炎病史（癌症的淋巴管蔓延并不取消资格），
   • 主动病毒，细菌或真菌感染需要在开始研究药物后14天内进行肠胃外治疗，
   • 具有临床意义的心血管疾病，
   • 可能掩盖毒性确定或AE的解释的条件，
   • 既往实体器官移植史。
6. 对静脉对比的高敏性；不适合预处理。

7. 过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病缓解剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的任何活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病或综合征病史，白癜风或已治愈的儿童哮喘/过敏症除外。

   • 替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足）不被视为一种全身治疗的形式。
   • 需要间歇使用支气管扩张剂、吸入皮质类固醇或局部皮质类固醇注射的哮喘参与者不会被排除在本研究之外。 长期全身使用皮质类固醇的参与者将被排除在研究之外。
8. 已知的活动性结核杆菌病史。
9. 具有系统治疗的受试者在研究后的14天内使用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松同等）或其他免疫抑制药物进行治疗。 在没有自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量≤10mg/day泼尼松当量。
10. 因≥3级或2级严重毒性（即肺炎、葡萄膜炎、神经系统症状、心脏毒性等）免疫相关不良事件而中断既往免疫检查点抑制剂治疗的患者。
11. 已知对单克隆抗体的严重超敏反应（≥Grade3）。
12. 先前需要在过去2年内进行全身治疗的恶性肿瘤，除了已经治愈的局部可治愈的癌症，例如基础或鳞状细胞皮肤癌，浅膀胱癌或宫颈，乳腺癌或前列腺癌的原位癌。
13. 被非自愿监禁的囚犯或受试者。

14. 如果参与者患有有症状或临床活跃的脑转移（包括软脑膜疾病），则必须在以下情况下将其排除：

    • 有神经系统症状进展的证据
    • 具有需要立即干预的转移性脑病变。
    • 患有癌性脑膜炎，不论临床稳定性如何
15. 怀孕或哺乳（哺乳期）妇女，其中怀孕被定义为女性在避孕后直至妊娠终止的状态，并通过 hCG 实验室检测呈阳性证实。
16. 已知患有精神或药物滥用疾病，会干扰对试验要求的配合。
17. 具有明显的痴呆症或其他精神状况，可以排除参与者同意研究的能力。
18. 使用其他研究药物（未销售任何适应症的药物）在28天或第5个半衰期（以较长为准）的研究药物中使用。
19. 对重组蛋白或研究药物制剂中包含的任何赋形剂的已知超敏反应。