Ligufalimab et cadonilimab dans les cancers du foie avancés

Critères d'intégration :

1. Confirmation histologique d'une maladie spécifique - Cohorte A (HCC) : Le patient doit avoir un diagnostic confirmé par histologie ou cliniquement par les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) chez les patients atteints de cirrhose. Le CHC fibrolamellaire connu sera exclu.

   • Cohorte B (BTC, cancers des voies biliaires) : les patients doivent avoir un cancer des voies biliaires confirmé histologiquement (y compris le cholangiocarcinome intrahépatique, le cholangiocarcinome extrahépatique et les cancers de la vésicule biliaire). Les patients atteints d'une combinaison CHC-cholangiocarcinome peuvent être inscrits dans la cohorte B.

2. Maladie localement avancée ou métastatique

   • Les patients atteints d'une maladie localement avancée ou métastatique doivent avoir une maladie jugée ne se prêtant pas à des thérapies chirurgicales et/ou locorégionales ou des patients qui ont progressé à la suite de thérapies chirurgicales et/ou locorégionales.
   • Maladie mesurable, telle que définie comme des lésions qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension selon la version 1,1 de RECIST au moins 1 cm avec une imagerie dynamique améliorée par contraste (imagerie par résonance magnétique ou tomodensitométrie).
3. Réfractaire ou en rechute après un traitement antérieur par anticorps anti-PD-1/L1. Peut avoir reçu une monothérapie anti-PD-1/L1 ou une thérapie combinée comme n'importe quelle ligne de traitement, y compris dans le cadre néoadjuvant ou adjuvant. Les patients qui ont arrêté un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle immunitaire en raison d'une toxicité de haut grade (grade 4) ne sont pas éligibles.
4. Pour les patients de la cohorte A qui n'ont pas de diagnostic clinique de CHC selon les critères AASLD, les échantillons de tissu diagnostique tumoraux fixés par la paraffine (FFPE) ont dû être obtenus dans les 4 ans à partir de la période de consentement. Le tissu de base sera demandé à tout moment après le consentement. Il est fortement recommandé que les tissus soient obtenus à partir de biopsies de niveau de soins confirmant la progression de la maladie sur un traitement antérieur afin que le patient n'ait reçu aucun traitement anti-cancéreux systémique intermédiaire à partir du moment où le tissu de base a été obtenu.
5. La thérapie locorégionale antérieure est autorisée à condition que les éléments suivants soient respectés: 1) au moins 2 semaines depuis le traitement locorégional antérieur, y compris la résection chirurgicale, la chimioembolisation, la radiothérapie ou l'ablation; 2) La lésion cible a augmenté en taille ≥25% car la cessation du traitement locorégional ou la lésion cible n'a pas été traitée avec un traitement locorégional. Les patients traités par radiothérapie palliative pour les symptômes seront éligibles tant que la lésion cible n'est pas la lésion traitée et la radiothérapie sera achevée au moins 2 semaines avant l'étude de l'administration du médicament.
6. Âge ≥ 18 ans
7. Score Child-Pugh A ou B7 (applicable uniquement pour la cohorte A)
8. Score de performance ECOG de 0-1

9. Fonction adéquate des organes et de la moelle (sans apport chronique et continu de facteurs de croissance ni transfusion au cours des 2 dernières semaines), telle que définie ci-dessous :

   -Nombre de plaquettes ≥ 50 000/mm3

   -HGB ≥ 9 g / dl

   -Neutrophiles absolus ≥ 1 000 cellules/mm3

   - Bilirubine totale ≤ 3 mg / ml (cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert qui ont une hyperbilirubinémie persistante ou récurrente Bypass / stenting a été tenté. Ces patients peuvent être inscrits en fonction de l'investigateur principal)

   -Inr ≤ 2

   -St, alt ≤ 5 fois uln

   • Claignance de créatinine calculée (CRCL) ≥ 40 ml / min. Le CRCL peut être calculé à l'aide de la méthode Cockroft-Gault.
   • Albumine ≥ 2,0 g / dl
10. Tous les hommes, ainsi que les femmes de potentiel de procréation, définies comme non stérilisées chirurgicalement et entre la ménarche et la ménopause après un an, doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces (méthode hormonale ou barrière de contraception ou d'abstinence) 4 semaines avant Pour étudier l'entrée, pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant 120 jours après la dernière dose de ligufalimab ou de cadonilimab.

Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte en participant à cette étude, elle devrait informer immédiatement son médecin.

Une femme de potentiel de procréation est n'importe quelle femme (quelle que soit l'orientation sexuelle, l'état matrimonial, ayant subi une ligature tubaire ou un célibataire restant par choix) qui répond aux critères suivants:

• N'a pas subi d'hystérectomie ou d'une ovariectomie bilatérale; ou

• N'a pas été naturellement ménopausique depuis au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu des règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).

  11. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage.

  12. Les sujets peuvent s'inscrire s'ils ont un CHC non viral, ou s'ils ont un CHC-VHB ou un CHC-VHC défini comme suit :

  1) VHB-HCC : les sujets atteints d'hépatite B seront autorisés s'ils répondent aux critères suivants : Sous traitement antiviral contre le VHB. Les sujets anti-HBc (+), négatifs pour l'AgHBs, négatifs pour les anti-HBs et ayant une charge virale VHB inférieure à 100 UI/mL n'ont pas besoin de prophylaxie antivirale contre le VHB.

  2) VHC-HCC : infection par le VHC active ou résolue, mise en évidence par un ARN ou un anticorps du VHC détectable. Les patients qui ont échoué au traitement contre le VHC comme en témoigne l'ARN du VHC détectable seront éligibles. Les sujets atteints d'une infection chronique par le VHC qui sont traités (avec succès ou échec du traitement) ou non traités sont autorisés à participer à l'étude.

  13. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.

  14. Volonté et capable de se conformer aux exigences et restrictions de ce protocole.

  15. Les patients qui ont reçu les vaccins à vecteur, à sous-unité protéique ou à acide nucléique contre la COVID-19 sont éligibles pour s'inscrire.

Critères d'exclusion :

1. Transplantation hépatique antérieure.
2. Positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test non requis).
3. Utilisation de tout vaccin vivant contre les maladies infectieuses dans les 28 jours suivant la première dose d'administration du médicament à l'étude.
4. Antécédents de traumatisme ou de chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose d'étude Administration du médicament. (La biopsie tumorale ou le placement du cathéter d'accès veineux central (par exemple, port ou similaire) n'est pas considéré comme une procédure chirurgicale majeure).

5. Les conditions médicales sous-jacentes qui, de l'avis de l'investigateur, rendront l'administration des médicaments d'étude dangereux, y compris, mais sans s'y limiter:

   • Maladie pulmonaire interstitielle, y compris les antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite non infectieuse (la propagation lymphangique du cancer n'est pas disqualifiante),
   • Infections virales, bactériennes ou fongiques actives nécessitant un traitement parentéral dans les 14 jours suivant l'initiation des médicaments d'étude,
   • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative,
   • Une condition qui peut obscurcir l'interprétation de la détermination de la toxicité ou des EI,
   • Antécédents de transplantation d'organes solides.
6. Hypersensibilité au contraste IV; pas adapté à la pré-médication.

7. Toute maladie auto-immune active ou des antécédents documentés de maladie ou de syndrome auto-immune qui nécessitait un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modifiant la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs), à l'exception du vitiligo ou de l'asthme / atopie de l'enfance résolue.

   • Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
   • Les participants asthmatiques qui nécessitent une utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de corticostéroïdes inhalés ou d'injections locales de corticostéroïdes ne seront pas exclus de cette étude. Les participants sous corticostéroïdes systémiques chroniques seront exclus de l'étude.
8. Antécédents connus de tuberculose à bacilles actifs.
9. Sujets présentant une condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg / jour de prednisone équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration de l'étude. Des stéroïdes inhalés ou topiques et des doses de remplacement surrénales ≤ 10 mg / jour d'équivalents de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune.
10. Les patients qui ont arrêté le traitement antérieur de l'inhibiteur du point de contrôle immunitaire en raison de la grade ≥ 3 ou de la toxicité grave de grade 2 (c.-à-d. La pneumonite, de l'uvéite, des symptômes neurologiques, une toxicité cardiaque, etc.) des événements indésirables liés à l'immunité.
11. Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (≥ grade 3).
12. Tumeur maligne antérieure ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 années précédentes, à l'exception des cancers localement curables qui ont apparemment été guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ du cancer du col de l'utérus, du sein ou de la prostate.
13. Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement.

14. Si un participant a des métastases cérébrales symptomatiques ou cliniquement actives, y compris une maladie leptoméningée, elle doit être exclue si:

    • Présente des signes de progression par des symptômes neurologiques
    • A des lésions cérébrales métastatiques qui nécessitent une intervention immédiate.
    • A une méningite carcinomateuse, quelle que soit la stabilité clinique
15. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après contraception et jusqu'à l'interruption de gestation, confirmée par un test de laboratoire HCG positif.
16. A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.
17. Souffre d'une démence importante ou d'un autre problème mental qui empêche le participant de consentir à l'étude.
18. Utilisation d'autres médicaments recherchés (médicaments non commercialisés pour aucune indication) dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon les plus longues) de la première dose de médicaments d'étude.
19. Hypersensibilité connue aux protéines recombinantes, ou à tout excipient contenu dans les formulations de médicaments d'étude.