Ligufalimab en Cadonilimab bij geavanceerde leverkanker

Inclusiecriteria:

1. Histologische bevestiging van specifieke ziekte -cohort A (HCC): Patiënt moet een diagnose hebben die door histologie of klinisch wordt bevestigd door de American Association for the Study of Lever Diseases (AASLD) criteria bij patiënten met cirrose. Bekende fibrolamellaire HCC zal worden uitgesloten.

   • Cohort B (BTC, galwegkanker): Patiënten moeten histologisch bevestigde galwegkanker hebben (waaronder intrahepatisch cholangiocarcinoom, extrahepatisch cholangiocarcinoom en galblaaskanker). Patiënten met een gecombineerd HCC-cholangiocarcinoom kunnen worden opgenomen in cohort B.

2. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte

   • Patiënten met een lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte moeten een ziekte hebben die niet ontvankelijk wordt geacht voor chirurgische en/of locoregionale therapieën, of patiënten bij wie progressie is opgetreden na chirurgische en/of locoregionale therapieën.
   • Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie volgens RECIST versie 1.1, minimaal 1 cm met contrastversterkte dynamische beeldvorming (magnetische resonantie beeldvorming of computertomografie).
3. Vuurvaste of recidiveren na eerdere anti-PD-1/L1-antilichaamtherapie. Kan anti-PD-1/L1 monotherapie of combinatietherapie hebben ontvangen als elke lijn van therapie, inclusief in de neoadjuvante of adjuvante setting. Patiënten die de behandeling van eerdere immuuncontrolepostremmer hebben stopgezet als gevolg van een hoogwaardige toxiciteit (graad 4) komen niet in aanmerking.
4. Voor patiënten in cohort A die geen klinische diagnose van HCC hebben volgens de AASLD-criteria, moeten in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumordiagnostische weefselmonsters zijn verkregen binnen 4 jaar vanaf het moment van toestemming. Er zal op elk moment na toestemming een basislijnweefsel worden opgevraagd. Het wordt ten zeerste aanbevolen om weefsel te verkrijgen uit standaardbiopten die de progressie van de ziekte bij eerdere therapie bevestigen, zodat de patiënt geen enkele tussenliggende systemische antikankerbehandeling heeft gekregen vanaf het moment dat het basisweefsel werd verkregen.
5. Voorafgaande locoregionale therapie is toegestaan, op voorwaarde dat aan het volgende wordt voldaan: 1) ten minste 2 weken sinds eerdere locoregionale therapie, inclusief chirurgische resectie, chemo-embolisatie, radiotherapie of ablatie; 2) de doellaesie is in omvang toegenomen met ≥25% sinds het staken van de locoregionale therapie of de doellaesie is niet behandeld met locoregionale therapie. Patiënten die worden behandeld met palliatieve radiotherapie vanwege symptomen komen in aanmerking zolang de doellaesie niet de behandelde laesie is en de radiotherapie ten minste 2 weken vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel voltooid zal zijn.
6. Leeftijd ≥ 18 jaar
7. Child-Pugh Score A of B7 (alleen van toepassing voor Cohort A)
8. ECOG-prestatiescore van 0-1

9. Adequate orgaan- en mergfunctie (zonder chronische, voortdurende groeifactorondersteuning of transfusie in de afgelopen 2 weken) zoals hieronder gedefinieerd:

   - Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3

   -HGB ≥ 9 g/dl

   -Absolute neutrofielen ≥ 1.000 cellen/mm3

   -Totale bilirubine ≤ 3 mg/ml (dit is niet van toepassing op onderwerpen met het syndroom van Gilbert die aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie hebben die voornamelijk niet is onconjugeerd in afwezigheid van hemolyse of patiënten met hyperbilirubinemie secundair Bypass/stenting is geprobeerd. Dergelijke patiënten kunnen worden ingeschreven op basis van overleg met de hoofdonderzoeker)

   -Inr ≤ 2

   -Ast, alt ≤ 5 keer uln

   • Berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min. CrCl kan worden berekend met behulp van de Cockroft-Gault-methode.
   • Albumine ≥ 2.0 g/dl
10. Alle mannen, evenals vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd en tussen de menarche en 1 jaar na de menopauze, moeten 4 weken van tevoren akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden (hormonale of barrièremethode van anticonceptie of onthouding). voor deelname aan het onderzoek, voor de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 120 dagen na de laatste dosis ligufalimab of cadonilimab.

Mocht een vrouw tijdens deelname aan dit onderzoek zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is, dan dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

Een vrouw van het potentieel voor kinderen is elke vrouw (ongeacht de seksuele geaardheid, de burgerlijke staat, een tubale ligatie ondergaan of bij keuze blijven) die voldoet aan de volgende criteria:

• Geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of

• Is niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden (dat wil zeggen heeft op enig moment in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden menstruatie gehad).

  11. Vrouwen met een kinderdragende potentieel moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening.

  12. Onderwerpen komen in aanmerking om zich in te schrijven als ze niet-viral-HCC hebben, of als ze HBV-HCC of HCV-HCC als volgt hebben gedefinieerd:

  1) HBV-HCC: Hepatitis B-patiënten worden toegelaten als ze aan de volgende criteria voldoen: Antivirale therapie voor HBV gebruiken. Personen die anti-HBc (+), negatief voor HBsAg, negatief voor anti-HBs zijn en een HBV-virale lading van minder dan 100 IE/ml hebben, hebben geen antivirale HBV-profylaxe nodig.

  2) HCV-HCC: actieve of opgeloste HCV-infectie zoals blijkt uit detecteerbaar HCV-RNA of antilichaam. Patiënten die HCV -therapie hebben gefaald, zoals blijkt uit detecteerbaar HCV -RNA, komen in aanmerking. Proefpersonen met chronische infectie door HCV die worden behandeld (succesvol of behandelingsfalen) of onbehandeld zijn toegestaan ​​bij onderzoek.

  13. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

  14. Bereid en in staat om te voldoen aan de vereisten en beperkingen in dit protocol.

  15. Patiënten die het vector-, eiwitsubeenheid- of nucleïnezuur-COVID-19-vaccin hebben gekregen, komen in aanmerking voor inschrijving.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere levertransplantatie.
2. Bekend dat het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief is (testen niet vereist).
3. Gebruik van levende vaccins tegen infectieziekten binnen 28 dagen na de eerste dosis toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Geschiedenis van trauma of grote chirurgie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis toediening van de studiedrug. (Tumorbiopsie of plaatsing van centrale veneuze toegangskatheter (bijv. Poort of vergelijkbaar) wordt niet beschouwd als een belangrijke chirurgische procedure).

5. Onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen gevaarlijk zullen maken, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Interstitiële longziekte, inclusief geschiedenis van interstitiële longziekte of niet -infectieuze pneumonitis (lymfangitische verspreiding van kanker is niet diskwalificerend),
   • Actieve virale, bacteriële of schimmelinfecties die parenterale behandeling vereisen binnen 14 dagen na het initieren van studiemedicijnen,
   • Klinisch significante hart- en vaatziekten,
   • Een aandoening die de interpretatie van toxiciteitsbepaling of AE's kan verdoezelen,
   • Geschiedenis van eerdere vaste-orgaantransplantatie.
6. Overgevoeligheid voor IV -contrast; Niet geschikt voor pre-medicatie.

7. Elke actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde geschiedenis van auto-immuunziekten of syndroom die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste (dwz, met behulp van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressieve medicijnen), behalve voor vitiligo of opgeloste kinderstma/atopie.

   • Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd.
   • Deelnemers met astma die intermitterend gebruik van bronchusverwijders, geïnhaleerde corticosteroïden of lokale corticosteroïde injecties vereisen, worden niet van deze studie uitgesloten. Deelnemers aan chronische systemische corticosteroïden zullen worden uitgesloten van het onderzoek.
8. Bekende geschiedenis van actieve bacillus tuberculose.
9. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison equivalent) of andere immunosuppressieve medicijnen binnen 14 dagen na de studietoediening. Geïnhaleerde of actuele steroïden en bijniervervangingsdoses ≤10 mg/dag prednison -equivalenten zijn toegestaan ​​in afwezigheid van auto -immuunziekten.
10. Patiënten die een eerdere behandeling met een immuuncheckpointremmer hebben stopgezet vanwege ernstige toxiciteit van graad ≥ 3 of graad 2 (d.w.z. pneumonitis, uveïtis, neurologische symptomen, cardiale toxiciteit enz.) immuungerelateerde bijwerkingen.
11. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (≥graad 3).
12. Een eerdere maligniteit die systemische behandeling vereiste in de voorgaande twee jaar, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de baarmoederhals, borst of prostaatkanker.
13. Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig worden opgesloten.

14. Als een deelnemer symptomatische of klinisch actieve hersenmetastasen heeft, waaronder de ziekte van leptomeningale, moeten ze worden uitgesloten als:

    • Heeft bewijs van progressie door neurologische symptomen
    • Heeft metastatische hersenletsels die onmiddellijke interventie vereisen.
    • Heeft carcinomateuze meningitis, ongeacht klinische stabiliteit
15. Zwangere of verpleegkundige (lacterende) vrouwen, waar zwangerschap wordt gedefinieerd als de staat van een vrouw na anticonceptie en tot de beëindiging van de zwangerschap, bevestigd door een positieve HCG -laboratoriumtest.
16. Heeft psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het proces zouden belemmeren.
17. Heeft een significante dementie of andere mentale toestand die het vermogen van de deelnemer om toestemming te geven met de studie uitsluit.
18. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen (geneesmiddelen die niet op de markt worden gebracht voor enige indicatie) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke meer is) van de eerste dosis studiemiddelen.
19. Bekende overgevoeligheid voor recombinante eiwitten of voor enige hulpstof in de formuleringen van het onderzoeksgeneesmiddel.