Ligufalimab og Cadonilimab i avancerede leverkræft

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftelse af specifik sygdom -Kohorte A (HCC): Patient skal have en diagnose bekræftet af histologi eller klinisk af American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier hos patienter med cirrhosis. Kendt fibrolamellær HCC vil blive udelukket.

   • Kohorte B (BTC, galdevejskræft): Patienter skal have histologisk bekræftet galdevejskræft (herunder intrahepatisk cholangiocarcinom, ekstrahepatisk cholangiocarcinom og galdeblærekræft). Patienter med kombineret HCC-cholangiocarcinom kan blive indskrevet i kohorte B.

2. Lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom

   • Patienter med lokalt avanceret eller metastatisk sygdom skal have sygdom, der ikke betragtes som tilgængelige for kirurgiske og/eller locoregionale terapier eller patienter, der er kommet frem efter kirurgiske og/eller locoregionale terapier.
   • Målbar sygdom, som defineret som læsioner, der nøjagtigt kan måles i mindst én dimension i henhold til RECIST version 1.1 mindst 1 cm med kontrastforstærket dynamisk billeddannelse (magnetisk resonansbilleddannelse eller computertomografi).
3. Ildfast til eller tilbagefaldt efter tidligere anti-PD-1/L1 antistofbehandling. Kan have modtaget anti-PD-1/L1 monoterapi eller kombinationsterapi som enhver terapi, inklusive i neoadjuvant eller adjuvansindstilling. Patienter, der ophørte med tidligere immuncheckpointinhibitorbehandling på grund af en høj kvalitet toksicitet (grad 4), er ikke berettigede.
4. For patienter i kohort A, der ikke har en klinisk diagnose af HCC i henhold til AASLD-kriterierne, skal formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) tumordiagnostiske vævsprøver være opnået inden for 4 år fra det tidspunkt, hvor samtykke er. Baselinevæv vil blive anmodet om når som helst efter samtykke. Det anbefales stærkt, at væv opnås fra biopsier, der bekræfter sygdomsprogression på forudgående terapi, så patienten ikke har modtaget nogen mellemliggende systemisk anti-kræftbehandling fra det tidspunkt, hvor baselinevævet blev opnået.
5. Tidligere locoregional terapi er tilladt, forudsat at følgende er opfyldt: 1) mindst 2 uger siden forudgående lokaloregional terapi inklusive kirurgisk resektion, kemoembolisering, strålebehandling eller ablation; 2) Mållæsion er steget i størrelse ≥25% siden ophør af lokaloregional terapi eller mållæsionen blev ikke behandlet med lokaloregional terapi. Patienter, der behandles med palliativ strålebehandling for symptomer, vil være berettigede, så længe mållæsionen ikke er den behandlede læsion, og strålebehandling afsluttes mindst 2 uger før undersøgelsen af ​​lægemiddeladministration.
6. Alder ≥ 18 år
7. Child-Pugh Score A eller B7 (gælder kun for kohorte A)
8. ECOG Performance Score på 0-1

9. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion (uden kronisk, løbende vækstfaktorstøtte eller transfusion i de sidste 2 uger) som defineret nedenfor:

   -Plateletælling ≥ 50.000/mm3

   -Hgb ≥ 9 g/dl

   -Absolut neutrofil ≥ 1.000 celler/mm3

   -Total bilirubin ≤ 3 mg/ml (dette gælder ikke for personer med Gilberts syndrom, som har vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse, eller patienter med hyperbilirubinæmi sekundært til distal malign obstruktion, hvor endoskopisk, kirurgisk, kirurgisk eller kirurgisk bypass/stenting er forsøgt. Sådanne patienter kan tilmeldes baseret i samråd med den primære investigator)

   -Inr ≤ 2

   -AST, ALT ≤ 5 gange ULN

   • Beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. CrCl kan beregnes ved hjælp af Cockroft-Gault-metoden.
   • Albumin ≥ 2,0 g/dl
10. Alle mænd, såvel som kvinder i den fødedygtige alder, defineret som ikke kirurgisk steriliserede og mellem menarche og 1 år efter overgangsalderen, skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder (hormonel eller barrieremetode til prævention eller abstinens) 4 uger før til studiestart, for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 120 dage efter den sidste dosis af ligufalimab eller cadonilimab.

Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, ægteskabelig status, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), der opfylder følgende kriterier:

• Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller

• Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).

  11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening.

  12. Emner er berettigede til at tilmelde sig, hvis de har ikke-viral-HCC, eller hvis de har HBV-HCC, eller HCV-HCC defineret som følger:

  1) HBV-HCC: Hepatitis B-personer vil blive tilladt, hvis de opfylder følgende kriterier: På antiviral behandling for HBV. Forsøgspersoner, der er anti-HBc (+), negative for HBsAg, negative for anti-HBs og har en HBV-virusbelastning på under 100 IE/mL, behøver ikke HBV-antiviral profylakse.

  2) HCV-HCC: Aktiv eller løst HCV-infektion som påvist af påviselig HCV-RNA eller antistof. Patienter, der har svigtet HCV-behandling, som det fremgår af påviselig HCV-RNA, vil være berettigede. Forsøgspersoner med kronisk infektion med HCV, som er behandlet (med succes eller behandlingssvigt) eller ubehandlet er tilladt i undersøgelse.

  13. Evne til at forstå og viljen til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.

  14. Villig og i stand til at overholde kravene og begrænsningerne i denne protokol.

  15. Patienter, der har modtaget vektor-, proteinunderenheds- eller nukleinsyre-COVID-19-vaccinen, er berettiget til at tilmelde sig.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere levertransplantation.
2. Kendt human immundefektvirus (HIV) positiv (test ikke påkrævet).
3. Brug af levende vacciner mod infektionssygdomme inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesmedicinsk administration.
4. Anamnese med traumer eller større operationer inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. (Tumorbiopsi eller placering af centralt venøst ​​adgangskateter (f.eks. port eller lignende) betragtes ikke som et større kirurgisk indgreb).

5. Underliggende medicinske tilstande, der efter efterforskerens udtalelse vil gøre administrationen af ​​undersøgelser farlige, herunder men ikke begrænset til:

   • Interstitiel lungesygdom, herunder historie med interstitiel lungesygdom eller ikke -infektiøs pneumonitis (lymfangitisk spredning af kræft diskvalificerer ikke),
   • Aktive virale, bakterielle eller svampeinfektioner, der kræver parenteral behandling inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicin,
   • Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom,
   • En tilstand, der kan skjule fortolkningen af ​​toksicitetsbestemmelse eller AE'er,
   • Historie om forudgående solid organtransplantation.
6. Overfølsomhed over for IV -kontrast; ikke egnet til præ-medicin.

7. Enhver aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller syndrom, der krævede systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. ved anvendelse af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler), bortset fra vitiligo eller løst barndom astma/atopy.

   • Udskiftningsterapi (f.eks. Thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidudskiftningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
   • Deltagere med astma, der kræver intermitterende anvendelse af bronchodilatorer, inhalerede kortikosteroider eller lokale kortikosteroidinjektioner vil ikke blive udelukket fra denne undersøgelse. Deltagere på kroniske systemiske kortikosteroider vil blive udelukket fra undersøgelsen.
8. Kendt historie med aktiv bacillus tuberkulose.
9. Personer med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonækvivalent) eller andre immunsuppressive medikamenter inden for 14 dage efter studieadministrationen. Inhalerede eller aktuelle steroider og binyreudskiftningsdoser ≤10 mg/dag prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af autoimmun sygdom.
10. Patienter, der afbrød tidligere immunkontrolpunktinhibitorbehandling på grund af grad ≥ 3 eller grad 2 alvorlig toksicitet (dvs. pneumonitis, uveitis, neurologiske symptomer, hjerte-toksicitet osv.) Immunrelaterede bivirkninger.
11. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner på monoklonale antistoffer (≥klat 3).
12. Tidligere malignitet, der krævede systemisk behandling inden for de foregående 2 år bortset fra lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellekræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen, bryst- eller prostatacancer.
13. Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet.

14. Hvis en deltager har symptomatisk eller klinisk aktive hjernemetastaser, herunder leptomeningeal sygdom, skal de udelukkes, hvis:

    • Har tegn på progression af neurologiske symptomer
    • Har metastatiske hjernelæsioner, der kræver øjeblikkelig indgriben.
    • Har karcinomatøs meningitis, uanset klinisk stabilitet
15. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindelig tilstand efter prævention og indtil afslutningen af ​​drægtigheden, bekræftet af en positiv HCG -laboratorietest.
16. Har kendt psykiatriske lidelser eller stofmisbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i retssagen.
17. Har betydelig demens eller anden mental tilstand, der udelukker deltagerens evne til at acceptere undersøgelsen.
18. Brug af andre forsøgslægemidler (lægemidler, der ikke markedsføres til nogen indikation) inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) af første dosis af undersøgelseslægemidler.
19. Kendt overfølsomhed over for rekombinante proteiner eller enhver excipient indeholdt i undersøgelsesmedicinske formuleringer.