Ligufalimab e cadonilimab in tumori epatici avanzati

Criteri di inclusione:

1. Conferma istologica della malattia specifica -Coort A (HCC): il paziente deve avere una diagnosi confermata dall'istologia o clinicamente dall'Associazione americana per lo studio delle malattie epatiche (AASLD) criteri nei pazienti con cirrosi. Sarà escluso l'HCC fibrolamellare noto.

   • Coorte B (BTC, tumori delle vie biliari): i pazienti devono avere un cancro delle vie biliari confermato istologicamente (inclusi colangiocarcinoma intraepatico, colangiocarcinoma extraepatico e tumori della cistifellea). I pazienti con colangiocarcinoma combinato HCC possono essere arruolati nella coorte B.

2. Malattia localmente avanzata o metastatica

   • I pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica devono avere una malattia ritenuta non suscettibile di terapie chirurgiche e/o locoregionali o pazienti che sono progrediti a seguito di terapie chirurgiche e/o locoregionali.
   • Malattia misurabile, definita come lesioni che possono essere misurate accuratamente in almeno una dimensione secondo RECIST versione 1.1 almeno 1 cm con imaging dinamico con contrasto (risonanza magnetica o tomografia computerizzata).
3. Refrattario o recidivo dopo una precedente terapia con anticorpi anti-PD-1/L1. Potrebbero aver ricevuto monoterapia o terapia di combinazione anti-PD-1/L1 come qualsiasi linea terapeutica, incluso il contesto neoadiuvante o adiuvante. I pazienti che hanno interrotto un precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario a causa di una tossicità di alto grado (grado 4) non sono idonei.
4. Per i pazienti in coorte A che non hanno una diagnosi clinica di HCC in base ai criteri AASLD, devono essere stati ottenuti campioni di tessuto diagnostico tumorale fissati alla paraffina (FFPE). Il tessuto di base verrà richiesto in qualsiasi momento dopo il consenso. Si raccomanda fortemente che il tessuto sia ottenuto da biopsie standard di cura che confermano la progressione della malattia sulla terapia precedente in modo che il paziente non abbia ricevuto alcun trattamento anticancro sistemico interveniente dal momento in cui è stato ottenuto il tessuto di base.
5. È consentita una precedente terapia locoregionale a condizione che siano soddisfatti: 1) almeno 2 settimane dalla terapia locoregionale precedente tra cui resezione chirurgica, chemioembolizzazione, radioterapia o ablazione; 2) La lesione target è aumentata di dimensioni ≥25% dalla cessazione della terapia locoregionale o la lesione target non è stata trattata con terapia locoregionale. I pazienti trattati con radioterapia palliativa per i sintomi saranno ammissibili fintanto che la lesione bersaglio non è la lesione trattata e la radioterapia sarà completata almeno 2 settimane prima della somministrazione di farmaci.
6. Età ≥ 18 anni
7. Punteggio Child-Pugh A o B7 (applicabile solo per la coorte A)
8. Punteggio prestazioni ECOG di 0-1

9. Adeguata funzione di organo e midollo (senza supporto cronico e fattore di crescita in corso nelle ultime 2 settimane) come definito di seguito:

   -Conta piastrinica ≥ 50.000/mm3

   -Hgb ≥ 9 g/dl

   -Absoluto Neutrofilo ≥ 1.000 cellule/mm3

   -Bilirubina totale ≤ 3 mg/ml (questo non si applica ai soggetti con sindrome di Gilbert che presentano iperbilirubinemia persistente o ricorrente prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi, o ai pazienti con iperbilirubinemia secondaria a ostruzione maligna distale in cui sono stati sottoposti a trattamento endoscopico, chirurgico o percutaneo è stato tentato un bypass/stenting. Tali pazienti possono essere arruolati previa consultazione con lo sperimentatore principale)

   -INR ≤ 2

   -AST, ALT ≤ 5 volte ULN

   • Clearance della creatinina calcolata (CRCL) ≥ 40 ml/min. CRCL può essere calcolato utilizzando il metodo Cockroft-Gault.
   • Albumina ≥ 2,0 g/dl
10. Tutti gli uomini, così come le donne in età fertile, definite come non sterilizzate chirurgicamente e tra il menarca e un anno dopo la menopausa, devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (metodo contraccettivo ormonale o di barriera o astinenza) 4 settimane prima all'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose di ligufalimab o cadonilimab.

Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo durante la partecipazione a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

Una donna potenzialmente fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dallo stato civile, dal fatto che abbia subito una legatura delle tube o che sia rimasta celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

• Non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; O

• Non è stata in postmenopausa naturale per almeno 12 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 12 mesi consecutivi precedenti).

  11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening.

  12. I soggetti possono iscriversi se hanno non virali-HCC o se hanno HBV-HCC o HCV-HCC definiti come segue:

  1) HBV-HCC: i soggetti dell'epatite B saranno consentiti se soddisfano i seguenti criteri: sulla terapia antivirale per HBV. I soggetti che sono anti-HBC (+), negativi per HBSAG, negativi per anti-HB e hanno un carico virale HBV sotto 100 UI/mL non richiedono profilassi anti-virali HBV.

  2) HCV-HCC: infezione da HCV attiva o risolta come evidenziato da RNA o anticorpo rilevabile HCV. I pazienti che hanno fallito la terapia dell'HCV come evidenziato dall'RNA di HCV rilevabile saranno ammissibili. I soggetti con infezione cronica da parte di HCV che sono trattati (fallimenti del trattamento con successo o non trattati sono consentiti dallo studio.

  13. Capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto.

  14. Disposto e in grado di conformarsi ai requisiti e alle restrizioni in questo protocollo.

  15. I pazienti che hanno ricevuto il vaccino contro il vettore, la subunità proteica o l'acido nucleico COVID-19 sono idonei ad arruolarsi.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trapianto di fegato.
2. Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test non richiesto).
3. Uso di eventuali vaccini vivi contro malattie infettive entro 28 giorni dalla prima dose di somministrazione di farmaci da studio.
4. Storia di traumi o interventi chirurgici importanti nei 28 giorni precedenti la prima dose di somministrazione del farmaco in studio. (La biopsia del tumore o il posizionamento di un catetere per accesso venoso centrale (ad esempio, port o simili) non è considerata una procedura chirurgica maggiore).

5. Condizioni mediche sottostanti che, secondo lo investigatore, renderà pericolosa la somministrazione di farmaci di studio, incluso ma non limitato a:

   • Malattia polmonare interstiziale, inclusa storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva (la diffusione linfangitica del cancro non è squalificante),
   • Infezioni virali, batteriche o fungine attive che richiedono un trattamento parenterale entro 14 giorni dall'inizio dei farmaci in studio,
   • Malattia cardiovascolare clinicamente significativa,
   • Una condizione che può oscurare l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi,
   • Storia di precedente trapianto di organi solidi.
6. Ipersensibilità al contrasto IV; non adatto alla premedicazione.

7. Qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune o sindrome che richiedeva un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi), ad eccezione di vitiligo o asma infantile risolto.

   • La terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o terapia di corticosteroidi fisiologiche per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
   • I partecipanti con asma che richiedono un uso intermittente di broncodilatatori, corticosteroidi per via inalatoria o iniezioni locali di corticosteroidi non saranno esclusi da questo studio. I partecipanti trattati con corticosteroidi sistemici cronici saranno esclusi dallo studio.
8. Anamnesi nota di bacillo tubercolare attivo.
9. Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg/die equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione dello studio. In assenza di malattia autoimmune, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive di prednisone surrenale ≤10 mg/die equivalenti.
10. Pazienti che hanno interrotto un precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario a causa di eventi avversi immuno-correlati di tossicità grave di Grado ≥ 3 o Grado 2 (ad esempio polmonite, uveite, sintomi neurologici, tossicità cardiaca, ecc.).
11. Reazioni di ipersensibilità gravi note agli anticorpi monoclonali (≥grade 3).
12. Precedente malignità che richiedeva un trattamento sistemico nei 2 anni precedenti ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma della vescica superficiale o carcinoma in situ della cervice, del seno o del carcinoma della prostata.
13. Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.

14. Se un partecipante ha metastasi cerebrali sintomatiche o clinicamente attive inclusa la malattia leptomeningea, deve essere escluso se:

    • Ha evidenza di progressione attraverso sintomi neurologici
    • Presenta lesioni cerebrali metastatiche che richiedono un intervento immediato.
    • Presenta meningite carcinomatosa, indipendentemente dalla stabilità clinica
15. Le donne in gravidanza o allattante (allattante), in cui la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo la contraccezione e fino alla fine della gestazione, confermata da un test di laboratorio di HCG positivo.
16. Ha noto disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
17. Ha una demenza significativa o altre condizioni mentali che preclude la capacità del partecipante di acconsentire allo studio.
18. Uso di altri farmaci sperimentali (farmaci non commercializzati per nessuna indicazione) entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) della prima dose dei farmaci in studio.
19. Ipersensibilità nota alle proteine ​​ricombinanti o qualsiasi eccipiente contenuto nelle formulazioni di farmaci di studio.