Ligufalimab és Cadonilimab előrehaladott májrák esetén

Bevételi kritériumok:

1. Konkrét betegség szövettani megerősítése – A kohorsz (HCC): A páciensnek szövettani vagy klinikailag megerősített diagnózissal kell rendelkeznie az American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kritériumai szerint cirrhosisban szenvedő betegeknél. Az ismert fibrolamelláris HCC kizárásra kerül.

   • B kohorsz (BTC, epe traktusrák): A betegeknek szövettanilag megerősítették az epe rák rákot (ideértve az intrahepatikus colangiocarcinomát, az extrahepatikus cholangiocarcinomát és az epehólyagrákot). A kombinált HCC-kolangiokarcinómában szenvedő betegek beiratkozhatnak a B kohortba.

2. Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség

   • A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségben szenvedő betegeknek olyan betegségben kell állniuk, amelyről úgy ítélték meg, hogy nem alkalmazható sebészeti és/vagy lokoregionális terápiákra, vagy olyan betegeknél, akiknél a sebészeti és/vagy lokoregionális terápia után progressziót szenvedtek.
   • Mérhető betegség: olyan elváltozások, amelyek a RECIST 1.1-es verziója szerint legalább egy dimenzióban legalább 1 cm-re pontosan mérhetők kontrasztos dinamikus képalkotással (mágneses rezonancia képalkotás vagy számítógépes tomográfia).
3. Refrakter a korábbi anti-PD-1/L1 antitestkezelés utáni vagy relapszus után. Lehet, hogy anti-PD-1/L1 monoterápiát vagy kombinált terápiát kaphat, mint bármely terápiás vonal, beleértve a neoadjuváns vagy adjuváns környezetet is. Azok a betegek, akik a magas fokú toxicitás (4. fokozat) miatti immun-ellenőrző pont-gátló kezelést abbahagyták, nem jogosultak.
4. Az A kohorszos olyan betegek számára, akiknek az AASLD kritériumai szerint nem rendelkeznek klinikai diagnózissal a HCC-vel, a formalinnal rögzített, paraffinnal beágyazott (FFPE) tumor diagnosztikai szöveti mintákat a hozzájárulás időpontjától számított 4 éven belül kell beszerezni. A kiindulási szövetet bármikor kérjük a hozzájárulás után. Erősen ajánlott, hogy a szövettel járjon a szokásos gondozási biopsziákból, amelyek megerősítik a betegség előrehaladását a korábbi terápiában, hogy a beteg nem kapott beavatkozó szisztémás rákellenes kezelést az alapszövet megszerzésének időpontjától kezdve.
5. Korábbi lokoregionális terápia megengedett, feltéve, hogy a következők teljesülnek: 1) legalább 2 hét az előző lokoregionális terápia óta, beleértve a sebészeti reszekciót, kemoembolizációt, sugárterápiát vagy ablációt; 2) a céllézió mérete ≥25%-kal nőtt a lokoregionális terápia abbahagyása óta, vagy a célléziót nem kezelték lokoregionális terápiával. A tünetek miatt palliatív sugárterápiával kezelt betegek jogosultak mindaddig, amíg a céllézió nem a kezelt lézió, és a sugárkezelést legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer beadása előtt befejezik.
6. Életkor ≥ 18 év
7. A gyermek-pugh pontszám az A vagy a B7 (csak az A kohortra alkalmazható)
8. ECOG teljesítmény pontszám 0-1

9. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció (krónikus, folyamatos növekedési faktor támogatás vagy transzfúzió nélkül az elmúlt 2 hétben) az alábbiak szerint:

   -Thrombocytaszám ≥ 50 000/mm3

   -Hgb ≥ 9 g/dl

   -Absolute neutrofil ≥ 1000 sejt/mm3

   - Összbilirubin ≤ 3 mg/ml (Ez nem vonatkozik azokra a Gilbert-szindrómában szenvedő alanyokra, akiknél tartósan vagy visszatérően hemolízis hiányában túlnyomórészt nem konjugált hiperbilirubinémiában szenvednek, vagy olyan betegekre, akiknél endoszkópos, sebészeti vagy perkután distalis rosszindulatú obstrukció következtében másodlagos hiperbilirubinémiában szenvednek. bypass/stentelés megkísérelték. Az ilyen betegek a vizsgálatvezetővel folytatott konzultáció alapján vehetők fel)

   -INR ≤ 2

   -AST, ALT ≤ 5 -szoros uln

   • Számított kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc. A CrCl a Cockroft-Gault módszerrel számítható ki.
   • Albumin ≥ 2,0 g/dl
10. Minden férfinak, valamint fogamzóképes korú nőnek, akit sebészileg nem sterilizáltként határoztak meg, és a menarche és a menopauza utáni 1 év közötti időszakban, 4 héttel korábban bele kell egyeznie a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer vagy absztinencia) használatába. a vizsgálatba való belépésre, a vizsgálatban való részvétel idejére és a ligufalimab vagy cadonilimab utolsó adagját követő 120 napig.

Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

Fogamzóképes nő minden olyan nő (függetlenül a szexuális irányultságtól, családi állapottól, petevezeték-lekötésen esett át, vagy választás szerint nőtlen), aki megfelel az alábbi kritériumoknak:

• Nem ment át hiszterektómián vagy bilaterális oophorectomián; vagy

• Legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).

  11. Fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor.

  12. Az alanyok jogosultak beiratkozni, ha nem vírus-HCC-vel rendelkeznek, vagy ha van HBV-HCC, vagy HCV-HCC-vel a következők:

  1) HBV-HCC: A hepatitis B alanyok megengedhetők, ha megfelelnek a következő kritériumoknak: A HBV antivirális kezelésről. Azok az alanyok, akik anti-HBC (+), negatívak a HBSAG-ra, negatív az anti-HBS esetében, és 100 NE/ml alatti HBV vírusterhelés nem igényel HBV anti-virális profilaxist.

  2) HCV-HCC: Aktív vagy megszűnt HCV fertőzés, amelyet kimutatható HCV RNS vagy antitest igazol. Azok a betegek, akiknél a HCV-terápia kudarcot vallott, amint azt kimutatható HCV RNS igazolja, jogosultak lesznek. A krónikus HCV fertőzésben szenvedő alanyok, akiket kezeltek (sikeresen vagy sikertelenül) vagy nem kezeltek, részt vehetnek a vizsgálatban.

  13. Az írásbeli, tájékozott hozzájárulás megértésének képessége és aláírására való hajlandóság.

  14. Hajlandó és képes betartani a protokoll követelményeit és korlátozásait.

  15. A COVID-19 vektor-, fehérje-alegység- vagy nukleinsav-oltásban részesült betegek jelentkezhetnek.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi májátültetés.
2. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív (teszt nem szükséges).
3. Bármely élő vakcinák használata a fertőző betegségek ellen a gyógyszer -adminisztráció első adagjától számított 28 napon belül.
4. Trauma vagy nagy műtét a kórelőzményben a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül. (A tumorbiopszia vagy a központi vénás hozzáférési katéter (pl. port vagy hasonló) elhelyezése nem számít jelentős sebészeti beavatkozásnak).

5. Az alapvető egészségügyi állapotok, amelyek a kutató véleménye szerint veszélyesvé teszik a vizsgálati gyógyszerek beadását, ideértve, de nem kizárólag a következőket:

   • Intersticiális tüdőbetegség, ideértve az intersticiális tüdőbetegség vagy a nem fertőző pneumonitist (a rák limfangitikus terjedése nem kizáróan), a
   • Aktív vírusos, baktérium- vagy gombás fertőzések, amelyek parenterális kezelést igényelnek a vizsgált gyógyszerek megkezdésétől számított 14 napon belül,
   • Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek,
   • Egy olyan állapot, amely eltakarhatja a toxicitási meghatározás vagy az AE -k értelmezését,
   • Korábbi szilárd szervátültetések története.
6. Túlérzékenység az IV kontrasztra; nem alkalmas előgyógyszerezésre.

7. Bármely aktív autoimmun betegség vagy dokumentált kórtörténet az autoimmun betegség vagy szindróma, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegséget módosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával), kivéve a vitiligo vagy a feloldott gyermekkori asztma/atopia.

   • A mellékvese vagy az agyalapi mirigy elégtelenségére) nem tekintik a szisztémás kezelés egyik formájának.
   • Az asztmás olyan résztvevőket, akik bronchodilátorok, belélegzett kortikoszteroidok vagy helyi kortikoszteroid injekciókat igényelnek, nem zárják ki ebből a tanulmányból. A krónikus szisztémás kortikoszteroidok résztvevőit kizárják a vizsgálatból.
8. Az aktív bacillus tuberculosis ismert története.
9. Azok a betegek, akiknek szisztémás kezelését igénylik a kortikoszteroidokkal (> 10 mg/nap prednizon -ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel, a vizsgálati beadástól számított 14 napon belül. Az autoimmun betegség hiányában megengedett inhalációs vagy aktuális szteroidok és mellékvese -dózisok ≤10 mg/nap ekvivalensek.
10. Azok a betegek, akik ≥ 3-as vagy 2-es fokozatú súlyos toxicitás (pl. pneumonitis, uveitis, neurológiai tünetek, szívtoxicitás stb.) immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események miatt hagyták abba a korábbi immunkontroll-gátló kezelést.
11. Ismert súlyos túlérzékenységi reakciók a monoklonális antitestekkel (≥ Grade 3).
12. Korábbi rosszindulatú daganatok, amelyek szisztémás kezelést igényeltek az előző 2 évben, kivéve a látszólag gyógyított lokálisan gyógyítható rákokat, például bazális vagy laphámsejtrák, felületes hólyagrák vagy carcinoma in situ, mell- vagy prosztata rák in situ.
13. Foglyok vagy alanyok, akiket akaratlanul bebörtönöznek.

14. Ha egy résztvevőnek tünetmentes vagy klinikailag aktív agyi metasztázisai vannak, beleértve a leptomeningeális betegséget, akkor azokat ki kell zárni, ha:

    • Bizonyítékokkal rendelkezik a neurológiai tünetek általi progresszióra
    • Metasztatikus agyi sérülései vannak, amelyek azonnali beavatkozást igényelnek.
    • Karcinómás agyhártyagyulladása van, függetlenül a klinikai stabilitástól
15. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, ahol a terhesség a fogamzásgátlás utáni és a terhesség befejezéséig tartó nő állapota, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol.
16. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
17. Jelentős demenciája vagy más mentális állapota van, amely kizárja a résztvevő képességét a vizsgálathoz.
18. Más vizsgálati gyógyszerek (semmilyen indikációra nem forgalmazott gyógyszerek) alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 28 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb).
19. Ismert túlérzékenység rekombináns fehérjékkel vagy a vizsgált gyógyszerkészítményekben található bármely segédanyaggal szemben.