Ligufalimab och Cadonilimab vid avancerad levercancer

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekräftelse av specifik sjukdom -Cohort A (HCC): Patienten måste ha en diagnos bekräftad genom histologi eller kliniskt av American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier hos patienter med cirrhos. Känd fibrolamellär HCC kommer att uteslutas.

   • Kohort B (BTC, gallvägscancer): Patienter måste ha histologiskt bekräftat gallvägscancer (inklusive intrahepatiska kolangiokarcinom, extrahepatisk kolangiokarcinom och gallblåscancer). Patienter med kombinerat HCC-kolangiokarcinom kan registreras i kohort B.

2. Lokalt avancerad eller metastatisk sjukdom

   • Patienter med lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom måste ha sjukdom som inte anses mottaglig för kirurgiska och/eller lokoregionala terapier eller patienter som har utvecklats efter kirurgiska och/eller lokoregionala terapier.
   • Mätbar sjukdom, såsom definieras som lesioner som exakt kan mätas i minst en dimension enligt RECIST version 1.1 minst 1 cm med kontrastförbättrad dynamisk avbildning (magnetisk resonansavbildning eller datortomografi).
3. Refraktär mot eller återfall efter tidigare anti-PD-1/L1 antikroppsbehandling. Kan ha fått anti-PD-1/L1 monoterapi eller kombinationsterapi som valfri behandlingslinje, inklusive i neoadjuvant eller adjuvant miljö. Patienter som avbrutit tidigare behandling med immunkontrollpunktshämmare på grund av höggradig toxicitet (grad 4) är inte kvalificerade.
4. För patienter i kohort A som inte har en klinisk diagnos HCC enligt AASLD-kriterierna ska formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) tumördiagnostiska vävnadsprover ha tagits inom 4 år från samtycke. Baslinjevävnad kommer att begäras när som helst efter samtycke. Det rekommenderas starkt att vävnad erhålls från biopsier av standardvård som bekräftar sjukdomsprogression vid tidigare behandling så att patienten inte har fått någon intervenerande systemisk anti-cancerbehandling från den tidpunkt då baslinjevävnaden erhölls.
5. Tidigare lokoregional terapi är tillåten förutsatt att följande uppfylls: 1) minst 2 veckor sedan tidigare lokoregional terapi inklusive kirurgisk resektion, kemoembolisering, strålbehandling eller ablation; 2) målskadan har ökat i storlek ≥25 % sedan avbrytande av lokoregional terapi eller målskadan inte behandlades med lokoregional terapi. Patienter som behandlas med palliativ strålbehandling för symtom kommer att vara berättigade så länge som målskadan inte är den behandlade lesionen och strålbehandlingen kommer att avslutas minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet.
6. Ålder ≥ 18 år
7. Child-Pugh Score A eller B7 (endast tillämpligt för kohort A)
8. ECOG Performance resultat på 0-1

9. Tillräcklig organ- och märgfunktion (utan kronisk, pågående tillväxtfaktorstöd eller transfusion under de senaste 2 veckorna) enligt definitionen nedan:

   -Plateletantal ≥ 50 000/mm3

   -Hgb ≥ 9 g/dl

   -Absolute neutrofil ≥ 1 000 celler/mm3

   -Total bilirubin ≤ 3 mg/ml (Detta kommer inte att gälla patienter med Gilberts syndrom som har ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys, eller patienter med hyperbilirubinemi sekundärt till distal malign obstruktion vid endoskopisk, kirurgisk, kirurgisk eller kirurgisk bypass/stenting har försökts. Sådana patienter kan inskrivas i samråd med huvudutredaren)

   -INR ≤ 2

   -Ast, alt ≤ 5 gånger uln

   • Beräknat kreatininclearance (CRCL) ≥ 40 ml/min. CRCL kan beräknas med Cockroft-Gault-metoden.
   • Albumin ≥ 2,0 g/dl
10. Alla män, såväl som kvinnor i fertil ålder, definierade som inte kirurgiskt steriliserade och mellan menarken och 1 år efter klimakteriet, måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel eller abstinens) 4 veckor innan till studiestart, under hela studiedeltagandet och i 120 dagar efter den sista dosen av ligufalimab eller cadonilimab.

Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

En kvinna med barnbärande potential är alla kvinnor (oavsett sexuell läggning, civilstånd, som har genomgått en tubal ligering eller återstående celibat efter val) som uppfyller följande kriterier:

• Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller

• Har inte varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd).

  11. Kvinnor med barnbärande potential måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening.

  12. Försökspersoner är berättigade att anmäla sig om de har icke-viralt HCC, eller om de har HBV-HCC, eller HCV-HCC definierat enligt följande:

  1) HBV-HCC: Hepatit B-ämnen kommer att tillåtas om de uppfyller följande kriterier: på antiviral terapi för HBV. Personer som är anti-HBC (+), negativa för HBSAG, negativa för anti-HBS, och har en HBV-viral belastning under 100 IE/ML kräver inte HBV anti-viral profylax.

  2) HCV-HCC: Aktiv eller upplöst HCV-infektion som bevisas av detekterbar HCV-RNA eller antikropp. Patienter som har misslyckats med HCV-terapi, vilket framgår av detekterbart HCV-RNA, kommer att vara berättigade. Försökspersoner med kronisk infektion av HCV som behandlas (framgångsrikt eller misslyckad behandling) eller obehandlade får delta i studien.

  13. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

  14. Villig och kapabel att följa kraven och begränsningarna i detta protokoll.

  15. Patienter som har fått vektor-, proteinsubenheten eller nukleinsyran covid-19-vacciner är berättigade att registrera sig.

Uteslutningskriterier:

1. Tidigare levertransplantation.
2. Känd humant immunbristvirus (HIV) positivt (testning inte krävs).
3. Användning av levande vaccin mot infektionssjukdomar inom 28 dagar efter första dosen av studieläkemedlets administrering.
4. Historia om trauma eller större kirurgi inom 28 dagar före den första dosen av studiedrogadministration. (Tumörbiopsi eller placering av central venös åtkomstkateter (t.ex. port eller liknande) anses inte vara ett stort kirurgiskt ingrepp).

5. Underliggande medicinska tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kommer att göra administrering av studieläkemedel farlig, inklusive men inte begränsat till:

   • Interstitiell lungsjukdom, inklusive historia av interstitiell lungsjukdom eller icke-infektiös pneumonit (lymfanitisk spridning av cancer är inte diskvalificerande),
   • Aktiv viral, bakterie- eller svampinfektioner som kräver parenteral behandling inom 14 dagar efter inledningen av studieläkemedel,
   • Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom,
   • Ett tillstånd som kan dölja tolkningen av toxicitetsbestämning eller AE,
   • Historik om tidigare solidorgan-transplantation.
6. Överkänslighet mot IV -kontrast; Inte lämplig för förmedicinering.

7. Varje aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom eller syndrom som krävde systemisk behandling under de senaste två åren (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel), med undantag för vitiligo eller upplöst barn astma/atopi.

   • Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjurar eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling.
   • Deltagare med astma som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel, inhalerade kortikosteroider eller lokala kortikosteroidinjektioner kommer inte att uteslutas från denna studie. Deltagare på kroniska systemiska kortikosteroider kommer att uteslutas från studien.
8. Känd historia av aktiv Bacillus tuberkulos.
9. Personer med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva mediciner inom 14 dagar efter studieadministrationen. Inhalerade eller topiska steroider och binjurersättningsdoser ≤10 mg/dag prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av autoimmun sjukdom.
10. Patienter som avbröt tidigare immunkontrollinhibitorbehandling på grund av grad ≥ 3 eller grad 2 allvarlig toxicitet (dvs pneumonit, uveit, neurologiska symtom, hjärtoxicitet, etc.) immunrelaterade biverkningar.
11. Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (≥Grad 3).
12. Tidigare malignitet som krävde systemisk behandling under de senaste 2 åren med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom basal- eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer eller cancer in situ i livmoderhalsen, bröst- eller prostatacancer.
13. Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade.

14. Om en deltagare har symtomatiska eller kliniskt aktiva hjärnmetastaser inklusive leptomeningeal sjukdom, måste de uteslutas om:

    • Har tecken på progression av neurologiska symtom
    • Har metastatiska hjärnskador som kräver omedelbar ingripande.
    • Har karcinomatös meningit, oavsett klinisk stabilitet
15. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter preventivmedel och tills graviditeten avbryts, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest.
16. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
17. Har betydande demenssjukdom eller annat psykiskt tillstånd som utesluter deltagarens möjlighet att samtycka till studien.
18. Användning av andra prövningsläkemedel (läkemedel som inte marknadsförs för någon indikation) inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) efter den första dosen av studieläkemedlet.
19. Känd överkänslighet för rekombinanta proteiner, eller något hjälpämne som finns i läkemedelsformuleringarna.