Ligufalimab a Cadonilimab u pokročilého karcinomu jater

Kritéria pro zařazení:

1. Histologické potvrzení specifického onemocnění – kohorta A (HCC): Pacient musí mít diagnózu potvrzenou histologicky nebo klinicky kritérii Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) u pacientů s cirhózou. Známý fibrolamelární HCC bude vyloučen.

   • Kohorta B (BTC, rakoviny biliárního traktu): Pacienti musí mít histologicky potvrzený rakovina biliárního traktu (včetně intrahepatického cholangiokarcinomu, extrahepatického cholangiokarcinomu a rakoviny žlučového měchýře). Pacienti s kombinovaným HCC-cholangiokarcinomem mohou být zapsáni do kohorty B.

2. Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění

   • Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním musí mít onemocnění, které není vhodné pro chirurgickou a/nebo lokoregionální terapii, nebo pacienti, u kterých došlo k progresi po chirurgických a/nebo lokoregionálních terapiích.
   • Měřitelné onemocnění, jak je definováno jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru podle RECIST verze 1.1 alespoň 1 cm pomocí dynamického zobrazování se zvýšeným kontrastem (zobrazování magnetickou rezonancí nebo počítačová tomografie).
3. Refrakterní nebo relabující po předchozí léčbě protilátkou anti-PD-1/L1. Mohou dostávat anti-PD-1/L1 monoterapii nebo kombinovanou terapii jako jakoukoli linii terapie, včetně neoadjuvantní nebo adjuvantní léčby. Pacienti, kteří přerušili předchozí léčbu inhibitorem imunitního kontrolního bodu kvůli toxicitě vysokého stupně (stupeň 4), nejsou způsobilí.
4. U pacientů v kohortě A, kteří nemají klinickou diagnózu HCC podle kritérií AASLD, musí být do 4 let od doby od souhlasu získány formalinově fixované vzorky nádoru (FFPE). Základní tkáň bude požadována kdykoli po souhlasu. Důrazně se doporučuje, aby tkáň byla získána ze standardních biopsií, které potvrzují progresi onemocnění při předchozí terapii, takže pacient nedostal žádnou intervenující systémovou protirakovinovou léčbu od doby, kdy byla získána výchozí tkáň.
5. Předchozí lokoregionální terapie je povolena za předpokladu, že jsou splněny následující podmínky: 1) alespoň 2 týdny od předchozí lokoregionální terapie včetně chirurgické resekce, chemoembolizace, radioterapie nebo ablace; 2) cílová léze se zvětšila o ≥25 % od ukončení lokoregionální terapie nebo cílová léze nebyla léčena lokoregionální terapií. Pacienti léčení paliativní radioterapií pro symptomy budou způsobilí, pokud cílová léze není léčenou lézí a radioterapie bude dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.
6. Věk ≥ 18 let
7. Child-Pugh skóre A nebo B7 (platí pouze pro kohortu A)
8. Skóre výkonu ECOG 0-1

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně (bez chronické, pokračující podpory růstovým faktorem nebo transfuze v posledních 2 týdnech), jak je definováno níže:

   -Počet krevních destiček ≥ 50 000/mm3

   -Hgb ≥ 9 g/dl

   -Absolutní neutrofil ≥ 1 000 buněk/mm3

   -Total bilirubin ≤ 3 mg/ml (to se nebude vztahovat na subjekty s Gilbertovým syndromem, kteří mají přetrvávající nebo opakující se hyperbilirubinémii, která je převážně nekonjugována v nepřítomnosti hemolýzy, nebo pacienti s hyperbilirubinemií sekundární k obsekci endoskopické, nebo perkutánní, nebo perkutánní, nebo perkutánní nebo perkután Byly se pokusily o obchvatu/stentu. Tito pacienti mohou být zapsáni na základě konzultace s hlavním vyšetřovatelem)

   -INR ≤ 2

   -Ast, alt ≤ 5krát uln

   • Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min. CrCl lze vypočítat pomocí metody Cockroft-Gault.
   • Albumin ≥ 2,0 g/dl
10. Všichni muži, stejně jako ženy ve fertilním věku, definované jako nechirurgicky sterilizované a mezi menarché a 1 rokem po menopauze, musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) 4 týdny před ke vstupu do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 120 dnů po poslední dávce ligufalimabu nebo cadonilimabu.

Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, rodinný stav, podvázání vejcovodů nebo setrvání v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

• neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo

• Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).

  11. Ženy potenciálu nesoucího dítě musí mít při screeningu negativní test těhotenství v séru.

  12. Subjekty jsou způsobilé k zápisu, pokud mají nevirovou HCC, nebo pokud mají HBV-HCC nebo HCV-HCC definované následovně:

  1) HBV-HCC: Subjekty hepatitidy B budou povoleny, pokud splní následující kritéria: o antivirové terapii pro HBV. Subjekty, které jsou anti-HBC (+), negativní pro HBSAG, negativní pro anti-HBS a mají virovou zátěž HBV pod 100 IU/ml, nevyžadují antivirovou profylaxi HBV.

  2) HCV-HCC: Aktivní nebo vyřešená HCV infekce, jak je prokázáno detekovatelnou HCV RNA nebo protilátkou. Pacienti, u kterých selhala terapie HCV, jak je prokázáno detekovatelnou HCV RNA, budou způsobilí. Subjekty s chronickou infekcí HCV, které jsou léčeny (úspěšně nebo léčba selhala) nebo neléčené, jsou povoleny ke studii.

  13. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

  14. Ochota a schopnost dodržovat požadavky a omezení v tomto protokolu.

  15. Pacienti, kteří dostali vakcíny s vektorem, proteinovou podjednotkou nebo nukleovou kyselinou COVID-19, se mohou zapsat.

Kritéria pro vyloučení:

1. Před transplantací jater.
2. Známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV) (testování není vyžadováno).
3. Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním onemocněním do 28 dnů od podání první dávky studovaného léku.
4. Historie traumatu nebo hlavní chirurgie do 28 dnů před první dávkou studijního léčiva. (Biopsie nádoru nebo umístění centrálního žilního přístupového katétru (např. Port nebo podobné) se nepovažuje za hlavní chirurgický zákrok).

5. Základní zdravotní stavy, které podle názoru vyšetřovatele způsobí, že podávání studijních drog je nebezpečnými, včetně, ale nejen na:

   • intersticiální plicní onemocnění, včetně anamnézy intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy (lymfangitické šíření rakoviny nediskvalifikuje),
   • aktivní virové, bakteriální nebo plísňové infekce vyžadující parenterální léčbu do 14 dnů od zahájení léčby studovanými léky,
   • Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění,
   • Stav, který může zatemnit interpretaci stanovení toxicity nebo AE,
   • Historie předchozí transplantace pevných orgánů.
6. Hypersenzitivita na IV kontrast; není vhodný pro premedikaci.

7. Jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo syndromu, která vyžadovala systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. S použitím činidel modifikujících onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresivních léků), s výjimkou vitiligo nebo astma/astma v dětství.

   • Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.
   • Účastníci s astmatem, kteří vyžadují přerušované použití bronchodilatátorů, inhalačních kortikosteroidů nebo lokálních injekcí kortikosteroidů, nebudou z této studie vyloučeni. Účastníci chronických systémových kortikosteroidů budou ze studie vyloučeni.
8. Známá historie aktivní bacillus tuberkulózy.
9. Subjekty s podmínkou vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg/den prednisonu ekvivalentu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podávání studie. V inhalační nebo topické dávky steroidů a nahrazení nadledvin ≤ 10 mg/den ekvivalenty prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti autoimunitního onemocnění.
10. Pacienti, kteří přerušili předchozí léčbu inhibitorem imunitního kontrolního bodu kvůli závažné toxicitě stupně ≥ 3 nebo stupně 2 (tj. pneumonitida, uveitida, neurologické symptomy, kardiální toxicita atd.) imunitními nežádoucími účinky.
11. Známé závažné hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (≥ Grade 3).
12. Předchozí malignita, která vyžadovala systémovou léčbu během předchozích 2 let, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ děložního čípku, prsu nebo prostaty.
13. Vězni nebo předměty, kteří jsou nedobrovolně uvězněni.

14. Pokud má účastník symptomatické nebo klinicky aktivní mozkové metastázy včetně leptomeningeálního onemocnění, musí být vyloučen, pokud:

    • Má důkaz o progresi neurologickými příznaky
    • Má metastatické léze mozku, které vyžadují okamžitý zásah.
    • Má karcinomatózní meningitidu bez ohledu na klinickou stabilitu
15. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po antikoncepci a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG.
16. Známá psychiatrické poruchy zneužívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky soudního řízení.
17. Má významnou demenci nebo jiný duševní stav, který vylučuje schopnost účastníka souhlasit se studiem.
18. Použití jiných hodnocených léků (léky neprodávané pro žádnou indikaci) během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) první dávky studovaných léků.
19. Známá přecitlivělost na rekombinantní proteiny nebo jakýkoli pomocný látka obsažený ve formátu studie léčiva.