Ligufalimab y cadonilimab en cánceres de hígado avanzados

Criterios de inclusión:

1. Confirmación histológica de la enfermedad específica: cohorte A (CHC): el paciente debe tener un diagnóstico confirmado por histología o clínicamente por la Asociación Americana para el Estudio de Criterios de Enfermedades Hepáticas (AASLD) en pacientes con cirrosis. Se excluirá el HCC fibrolamellar conocido.

   • Cohorte B (BTC, cánceres de vías biliares): los pacientes deben tener cáncer de vías biliares confirmado histológicamente (incluido colangiocarcinoma intrahepático, colangiocarcinoma extrahepático y cánceres de vesícula biliar). Los pacientes con colangiocarcinoma combinado de CHC pueden inscribirse en la cohorte B.

2. Enfermedad localmente avanzada o metastásica

   • Los pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica deben tener una enfermedad considerada no susceptible de terapias quirúrgicas y/o locorregionales o pacientes que han progresado después de terapias quirúrgicas y/o locorregionales.
   • Enfermedad medible, tan definida como las lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión de acuerdo con la versión RECST 1.1 al menos 1 cm con imágenes dinámicas mejoradas en contraste (resonancia magnética o tomografía computarizada).
3. Refractario o recaído después de una terapia previa con anticuerpos anti-PD-1/L1. Puede haber recibido monoterapia anti-PD-1/L1 o terapia combinada como cualquier línea de terapia, incluso en el entorno neoadyuvante o adyuvante. Los pacientes que interrumpieron el tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunológico debido a una toxicidad de alto grado (Grado 4) no son elegibles.
4. Para los pacientes de la cohorte A que no tienen un diagnóstico clínico de CHC según los criterios de la AASLD, se deben haber obtenido muestras de tejido de diagnóstico tumoral fijadas con formalina e incluidas en parafina (FFPE) dentro de los 4 años posteriores al momento del consentimiento. Se solicitará tejido de referencia en cualquier momento después del consentimiento. Se recomienda encarecidamente que el tejido se obtenga de biopsias de atención estándar que confirmen la progresión de la enfermedad con una terapia previa, de modo que el paciente no haya recibido ningún tratamiento anticancerígeno sistémico intermedio desde el momento en que se obtuvo el tejido inicial.
5. Se permite la terapia locorregional previa siempre que se cumplan los siguientes: 1) al menos 2 semanas desde la terapia locorregional previa, incluida la resección quirúrgica, la quimioembolización, la radioterapia o la ablación; 2) La lesión objetivo ha aumentado de tamaño ≥25% desde el cese de la terapia locorregional o la lesión objetivo no se trató con terapia locorregional. Los pacientes tratados con radioterapia paliativa para los síntomas serán elegibles siempre que la lesión objetivo no sea la lesión tratada y la radioterapia se completará al menos 2 semanas antes de estudiar la administración de medicamentos.
6. Edad ≥ 18 años
7. Puntuación de Child-Pugh A o B7 (solo aplicable para la cohorte A)
8. Puntaje de rendimiento de ECOG de 0-1

9. Función adecuada de órganos y médicos (sin apoyo o transfusión de factor de crecimiento crónico y continuo en las últimas 2 semanas) como se define a continuación:

   -Recuento de plaquetas ≥ 50.000/mm3

   -Hgb ≥ 9 g/dl

   -Neutrófilos absolutos ≥ 1.000 células/mm3

   -Bilirrubina total ≤ 3 mg/ml (Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert que tienen hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis, o pacientes con hiperbilirrubinemia secundaria a obstrucción maligna distal en caso de cirugía endoscópica, quirúrgica o percutánea). Se ha intentado bypass/stent. Dichos pacientes pueden inscribirse previa consulta con el investigador principal).

   -INR ≤ 2

   -AST, ALT ≤ 5 veces el LSN

   • Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥ 40 ml/min. El CrCl se puede calcular mediante el método de Cockroft-Gault.
   • Albúmina ≥ 2.0 g/dl
10. Todos los hombres, así como las mujeres con potencial de hijos, definidos como no esterilizados quirúrgicamente y entre la menarquia y 1 año después de la menopausia, deben aceptar utilizar métodos de anticoncepción altamente efectivos (método hormonal o de barrera de control de natalidad o abstinencia) 4 semanas antes Para estudiar la entrada, durante la duración de la participación del estudio, y durante 120 días después de la última dosis de ligfalimab o cadonilimab.

Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Una mujer de potencial de hijos es cualquier mujer (independientemente de la orientación sexual, el estado civil, haberse sometido a una ligadura de tubales o un celibato restante por elección) que cumple con los siguientes criterios:

• No se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral; o

• No haber sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, haber tenido la menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores).

  11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección.

  12. Los sujetos son elegibles para inscribirse si tienen HCC no viral, o si tienen HBV-HCC, o HCV-HCC definido de la siguiente manera:

  1) VHB-CHC: Se permitirán sujetos con hepatitis B si cumplen con los siguientes criterios: En terapia antiviral para el VHB. Los sujetos que son anti-HBc (+), negativos para HBsAg, negativos para anti-HBs y tienen una carga viral del VHB inferior a 100 UI/mL no requieren profilaxis antiviral contra el VHB.

  2) VHC-CHC: Infección por VHC activa o resuelta como lo demuestra un ARN o anticuerpo detectable del VHC. Serán elegibles los pacientes en los que haya fracasado la terapia contra el VHC, como lo demuestra un ARN del VHC detectable. Se permiten en el estudio sujetos con infección crónica por VHC que reciben tratamiento (con éxito o fracaso del tratamiento) o no.

  13. Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.

  14. Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos y restricciones de este protocolo.

  15. Los pacientes que hayan recibido las vacunas COVID-19 de vector, subunidad proteica o ácido nucleico son elegibles para inscribirse.

Criterios de exclusión:

1. Trasplante de hígado previo.
2. Virus de inmunodeficiencia humana conocida (VIH) positivo (pruebas no requeridas).
3. Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de los 28 días de la primera dosis de la administración de drogas de estudio.
4. Historia de trauma o cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la primera dosis de la Administración de Medicamentos del Estudio. (Biopsia tumoral o colocación del catéter de acceso venoso central (por ejemplo, puerto o similar) no se considera un procedimiento quirúrgico importante).

5. Condiciones médicas subyacentes que, en opinión del investigador, harán que la administración de medicamentos de estudio sea peligroso, incluidos, entre otros::

   • Enfermedad pulmonar intersticial, incluida la historia de la enfermedad pulmonar intersticial o la neumonitis no infecciosa (la propagación linfangítica del cáncer no es descalificada),
   • Infecciones virales, bacterianas o fúngicas activas que requieran tratamiento parenteral dentro de los 14 días posteriores al inicio de los fármacos del estudio,
   • Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa,
   • Una condición que puede oscurecer la interpretación de la determinación de toxicidad o EA,
   • Historia de trasplante previo de órgano sólido.
6. Hipersensibilidad al contraste intravenoso; No apto para premedicación.

7. Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune o síndrome que requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresivos), excepto el vitiligo o la asma/atopia infantil resuelta.

   • La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
   • Los participantes con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones locales de corticosteroides no serán excluidos de este estudio. Los participantes que tomen corticosteroides sistémicos crónicos serán excluidos del estudio.
8. Historia conocida de bacilo tuberculosis activo.
9. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg/día de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal ≤10 mg/día equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune.
10. Los pacientes que suspendieron el tratamiento del inhibidor del inhibidor del punto de control inmune previo debido al grado ≥ 3 o la toxicidad grave de grado 2 (es decir, neumonitis, uveítis, síntomas neurológicos, toxicidad cardíaca, etc.) eventos adversos relacionados con el inmune.
11. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (≥Grado 3).
12. Malignidad previa que requería un tratamiento sistémico en los 2 años anteriores, excepto los cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel basal o escamosa, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ del cáncer de cuello uterino, mama o cáncer de próstata.
13. Presos o sujetos que se encuentren encarcelados involuntariamente.

14. Si un participante tiene metástasis cerebrales sintomáticas o clínicamente activas, incluida la enfermedad leptomeníngea, debe ser excluido si:

    • Tiene evidencia de progresión por síntomas neurológicos.
    • Tiene lesiones cerebrales metastásicas que requieren intervención inmediata.
    • Tiene meningitis carcinomatosa, independientemente de la estabilidad clínica.
15. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la anticoncepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.
16. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
17. Tiene demencia significativa u otra condición mental que impide que el participante dé su consentimiento para el estudio.
18. Uso de otros medicamentos en investigación (medicamentos no comercializados para ninguna indicación) dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
19. Hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes o cualquier excipiente contenido en las formulaciones del fármaco del estudio.