Лигуфалимаб и Кадонилимаб при распространенном раке печени

Критерии включения:

1. Гистологическое подтверждение специфического заболевания -кохот A (HCC): пациент должен иметь диагноз, подтвержденный гистологией или клинически Американской ассоциацией для изучения критериев заболеваний печени (AASLD) у пациентов с циррозом. Известный фиброламеллярный HCC будет исключен.

   • Когорта B (BTC, рак желчных трактов): пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рак желчных путей (включая внутрипеченочную холангиокарциному, внепеченочную холангиокарциному и рак желчного пузыря). Пациенты с комбинированной HCC-холангиокарциномой могут быть включены в когорту B.

2. Локально продвинутая или метастатическая болезнь

   • У пациентов с местно-распространенным или метастатическим заболеванием должно быть заболевание, которое считается неподдающимся хирургическому и/или локорегионарному лечению, или у пациентов, у которых прогрессирование произошло после хирургического и/или локорегионарного лечения.
   • Измеримое заболевание, определяемое как поражения, которые можно точно измерить по крайней мере в одном измерении в соответствии с версией RECIST 1.1 на расстоянии не менее 1 см с помощью динамической визуализации с контрастным усилением (магнитно-резонансной томографии или компьютерной томографии).
3. Рефрактерность к терапии или рецидив после предшествующей терапии антителами против PD-1/L1. Возможно, получал монотерапию анти-PD-1/L1 или комбинированную терапию в рамках любой линии терапии, включая неоадъювантную или адъювантную терапию. Пациенты, прекратившие ранее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек из-за токсичности высокой степени (степень 4), не имеют права на участие.
4. Для пациентов в когорте А, у которых нет клинического диагноза ГЦК в соответствии с критериями AASLD, образцы диагностической ткани опухоли, фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE), должны быть получены в течение 4 лет с момента согласия. Базовая ткань будет запрошена в любое время после получения согласия. Настоятельно рекомендуется, чтобы ткань была получена в результате биопсии стандартного лечения, подтверждающей прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, чтобы пациент не получал никакого промежуточного системного противоракового лечения с момента получения исходной ткани.
5. Предыдущая локальная терапия допускается при условии, что следующие: 1) не менее 2 недель с момента предварительной локальной терапии, включая хирургическую резекцию, химиоэмболизацию, лучевую терапию или абляцию; 2) Повреждение -мишени увеличилось в размере ≥25%, поскольку прекращение локализации терапии или поражение -мишени не получали локализационной терапии. Пациенты, получавшие паллиативную лучевую терапию при симптомах, будут иметь право, если поражение цели не является лечащимся поражением, а лучевая терапия будет завершена как минимум за 2 недели до изучения лекарственного введения.
6. Возраст ≥ 18 лет
7. Оценка Чайлд-Пью A или B7 (применимо только для когорты A)
8. Оценка производительности ECOG 0-1

9. Адекватная функция органа и костного мозга (без хронической, постоянной поддержки факторов роста или переливания за последние 2 недели), как определено ниже:

   -Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм3

   -Hgb ≥ 9 г/дл

   -Поболетный нейтрофил ≥ 1000 клеток/мм3

   -Тотальный билирубин ≤ 3 мг/мл (это не будет применяться к субъектам с синдромом Гилберта, которые имеют постоянную или рецидивирующую гипербилирубинемию, которая преобладает неконтролирована при отсутствии гемолиза или пациентов с гипербилирубинема Обход/стентирование было предпринято. Такие пациенты могут быть зачислены на основе консультации с основным исследователем)

   -МНО ≤ 2

   -АСТ, АЛТ ≤ 5 раз выше ВГН

   • Рассчитанный клиренс креатинина (CRCL) ≥ 40 мл/мин. CRCL можно рассчитать с помощью метода Cockroft-Gault.
   • Альбумин ≥ 2,0 г/дл
10. Все мужчины, а также женщины детородного возраста, определенные как не стерилизованные хирургическим путем и в период между менархе и 1 годом после менопаузы, должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции (гормональные или барьерные методы контроля рождаемости или воздержание) за 4 недели до этого. до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 120 дней после приема последней дозы лигуфалимаба или кадонилимаба.

Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщиной детородного возраста считается любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, семейного положения, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая соответствует следующим критериям:

• Не подвергался гистерэктомии или двусторонней оофорэктомии; или

• Не было естественным образом постменопауза в течение как минимум 12 месяцев подряд (то есть имел менструации в любое время в предыдущие 12 месяцев подряд).

  11. Женщины с детским потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови при скрининге.

  12. Субъекты имеют право на регистрацию, если у них есть невирусный ГЦК, или если у них есть ВГВ-ГЦК или ВГС-ГЦК, определяемый следующим образом:

  1) HBV-HCC: Пациенты с гепатитом B будут допущены, если они соответствуют следующим критериям: Проходящие противовирусную терапию HBV. Субъектам с анти-HBc (+), отрицательным на HBsAg, отрицательным на анти-HBs и вирусной нагрузкой HBV менее 100 МЕ/мл не требуется противовирусная профилактика HBV.

  2) HCV-HCC: активная или разрешенная инфекция ВГС, о чем свидетельствует обнаруживаемая РНК или антитела на ВГС. Пациенты, которые провалили терапию ВГС, о чем свидетельствуют обнаруживаемая РНК HCV, будут иметь право. Субъекты с хронической инфекцией HCV, которые лечатся (успешно или недостаточностью лечения) или необработаны, разрешены на исследовании.

  13. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

  14. Желание и возможность соблюдать требования и ограничения настоящего протокола.

  15. Право на участие в программе имеют пациенты, получившие векторную, белковую субъединичную или нуклеиновую вакцину против COVID-19.

Критерии исключения:

1. Предварительная пересадка печени.
2. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не требуется).
3. Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 28 дней после первой дозы учебного лекарственного введения.
4. Травма или серьезное хирургическое вмешательство в анамнезе в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата. (Биопсия опухоли или установка катетера центрального венозного доступа (например, порта или аналогичного) не считается серьезной хирургической процедурой).

5. Основные условия для здоровья, которые, по мнению следователя, заставит применение учебных лекарств опасными, включая, помимо прочего:

   • Интерстициальное заболевание легких, включая историю интерстициальных заболеваний легких или не инфекционного пневмонита (лимфангитовое распространение рака не дисквалифицирует),
   • Активные вирусные, бактериальные или грибковые инфекции, требующие парентерального лечения в течение 14 дней после начала приема исследуемых препаратов.
   • Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание,
   • Состояние, которое может скрывать интерпретацию определения токсичности или AES,
   • История предшествующей трансплантации паренхиматозных органов.
6. Повышенная чувствительность к внутривенному контрасту; не подходит для премедикации.

7. Любое активное аутоиммунное заболевание или документированное анамнез аутоиммунного заболевания или синдрома, которые требовали системного лечения за последние 2 года (то есть с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессивных препаратов), за исключением витилиго или разрешенной детской астмы/атопии.

   • Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения.
   • Участники с астмой, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров, вдыхаемых кортикостероидов или локальных инъекций кортикостероидов, не будут исключены из этого исследования. Участники хронических системных кортикостероидов будут исключены из исследования.
8. Известная история активного туберкулеза Bacillus.
9. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения кортикостероидами (эквивалент преднизолона> 10 мг/день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения в рамках исследования. При отсутствии аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников, эквивалентные преднизолону менее 10 мг/день.
10. Пациенты, которые прекратили лечение ингибиторов ингибиторов иммунной контрольной точки из-за степени серьезной токсичности (то есть пневмонит, увеита, неврологических симптомов, сердечной токсичности и т. Д.).
11. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (≥3 степени).
12. Предыдущая злокачественная опухоль, которая требовала системного лечения в течение предыдущих 2 лет, за исключением локально достоверных раков, которые, по -видимому, вылечены, такие как базальный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ от рака молочной железы или рака простаты.
13. Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму.

14. Если у участника есть симптоматические или клинически активные метастазы в головной мозг, включая лептоменингеальную болезнь, его необходимо исключить, если:

    • Имеет доказательства прогрессирования с помощью неврологических симптомов
    • Имеет метастатические поражения мозга, которые требуют немедленного вмешательства.
    • Имеет карциноматозный менингит, независимо от клинической стабильности
15. Беременные или медсестринские (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после контрацепции и до окончания беременности, подтверждаемой положительным лабораторным испытанием HCG.
16. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований судебного разбирательства.
17. Имеет значительную деменцию или другое психическое состояние, которое исключает способность участника согласиться на исследование.
18. Использование других исследуемых препаратов (препараты, не продаваемые для каких-либо показаний) в течение 28 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что бывает длиннее) первой дозы учебных препаратов.
19. Известная гиперчувствительность к рекомбинантным белкам или любым наполнителям, содержащимся в препаратах для исследования.