Ligufalimabe e Cadonilimabe em cânceres de fígado avançados

Critérios de inclusão:

1. Confirmação histológica de doença específica -Coorte A (CHC): O paciente deve ter um diagnóstico confirmado pela histologia ou clinicamente pela Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado (AASLD) em pacientes com cirrose. O Fibrolamelar HCC conhecido será excluído.

   • Coorte B (BTC, câncer de trato biliar): Os pacientes devem ter câncer de trato biliar confirmado histologicamente (incluindo colangiocarcinoma intra -hepático, colangiocarcinoma extra -hepático e câncer de vesícula biliar). Pacientes com HCC-colangiocarcinoma combinados podem estar inscritos na coorte B.

2. Doença localmente avançada ou metastática

   • Pacientes com doença localmente avançada ou metastática devem ter doença considerada não passível de terapias cirúrgicas e/ou locorregionais ou pacientes que progrediram após terapias cirúrgicas e/ou locorregionais.
   • Doença mensurável, definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão de acordo com RECIST versão 1.1, pelo menos 1 cm com imagem dinâmica com contraste aprimorado (ressonância magnética ou tomografia computadorizada).
3. Refratário ou recidivado após terapia anterior de anticorpos anti-PD-1/L1. Pode ter recebido monoterapia anti-PD-1/L1 ou terapia combinada como qualquer linha de terapia, incluindo o cenário neoadjuvante ou adjuvante. Os pacientes que interromperam o tratamento anterior do inibidor do ponto de verificação imune devido a uma toxicidade de alta qualidade (grau 4) não são elegíveis.
4. Para pacientes da coorte A que não têm diagnóstico clínico de CHC de acordo com os critérios da AASLD, amostras de tecido para diagnóstico de tumor fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) devem ter sido obtidas dentro de 4 anos a partir do momento do consentimento. O tecido de linha de base será solicitado a qualquer momento após o consentimento. É fortemente recomendado que o tecido seja obtido a partir de biópsias padrão que confirmem a progressão da doença na terapia anterior, para que o paciente não tenha recebido qualquer tratamento anticâncer sistêmico interveniente desde o momento em que o tecido basal foi obtido.
5. A terapia locorregional anterior é permitida, desde que o seguinte seja atendido: 1) pelo menos 2 semanas desde a terapia locorregional anterior, incluindo ressecção cirúrgica, quimioembolização, radioterapia ou ablação; 2) A lesão alvo aumentou em tamanho ≥25% desde que a cessação da terapia locorregional ou a lesão alvo não foi tratada com terapia locorregional. Os pacientes tratados com radioterapia paliativa para sintomas serão elegíveis, desde que a lesão alvo não seja a lesão tratada e a radioterapia será concluída pelo menos 2 semanas antes da administração de medicamentos para estudar.
6. Idade ≥ 18 anos
7. Pontuação Child-Pugh A ou B7 (aplicável apenas à Coorte A)
8. Pontuação de desempenho ECOG de 0-1

9. Função adequada de órgãos e medula (sem suporte crônico e contínuo do fator de crescimento ou transfusão nas últimas 2 semanas), conforme definido abaixo:

   -contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3

   -Hgb ≥ 9 g/dl

   -Neutrófilos absolutos ≥ 1.000 células/mm3

   -Bilirrubina total ≤ 3 mg/ml (Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert que apresentam hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise, ou pacientes com hiperbilirrubinemia secundária a obstrução maligna distal quando endoscópica, cirúrgica ou percutânea foi tentada bypass/stent. Esses pacientes podem ser inscritos com base em consulta com o investigador principal)

   -INR ≤ 2

   -AST, ALT ≤ 5 vezes ULN

   • Depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥ 40 mL/min. CrCl pode ser calculado usando o método Cockroft-Gault.
   • Albumina ≥ 2,0 g/dl
10. Todos os homens, bem como mulheres com potencial para engravidar, definidos como não esterilizados cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano após a menopausa, devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade ou abstinência) 4 semanas antes até a entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 120 dias após a última dose de ligufalimabe ou cadonilimabe.

Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto participava deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

Uma fêmea do potencial de doenças de crianças é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, estado civil, tendo sido submetido a uma ligação tubária ou celibatário permanecendo por opção) que atende aos seguintes critérios:

• Não foi submetido a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou

• Não esteve naturalmente na pós-menopausa durante pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).

  11. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo na triagem.

  12. Os indivíduos são elegíveis para inscrição se tiverem CHC não viral ou se tiverem HBV-HCC ou HCV-HCC definido da seguinte forma:

  1) HBV-HCC: Os indivíduos com hepatite B serão permitidos se atender aos seguintes critérios: sobre terapia antiviral para HBV. Os indivíduos que são anti-HBC (+), negativos para HbsAg, negativos para anti-HBs e têm uma carga viral do HBV sob 100 UI/ml não requerem profilaxia antiviral do HBV.

  2) HCV-HCC: infecção ativa ou resolvida do HCV, como evidenciado pelo RNA ou anticorpo detectável do HCV. Os pacientes que falharam na terapia com HCV, como evidenciado pelo RNA detectável do HCV, serão elegíveis. Indivíduos com infecção crônica pelo HCV que são tratados (com sucesso ou falha no tratamento) ou não tratados são permitidos no estudo.

  13. Capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito.

  14. Disposto e capaz de cumprir os requisitos e restrições deste protocolo.

  15. Os pacientes que receberam vacinas vetoriais, subunidades de proteínas ou ácido nucleico covidam-19 são elegíveis para se inscrever.

Critérios de exclusão:

1. Transplante de fígado prévio.
2. Vírus conhecido do vírus da imunodeficiência humana (HIV) positiva (testes não necessários).
3. Uso de qualquer vacina viva contra doenças infecciosas dentro de 28 dias após a primeira dose da administração do medicamento em estudo.
4. História de trauma ou grande cirurgia dentro de 28 dias antes da primeira dose de administração de medicamentos para estudos. (A biópsia tumoral ou a colocação do cateter de acesso venoso central (por exemplo, porto ou similar) não é considerado um grande procedimento cirúrgico).

5. Condições médicas subjacentes que, na opinião do investigador, tornarão a administração de medicamentos de estudo perigosos, incluindo, entre outros,:

   • Doença pulmonar intersticial, incluindo história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa (não é desqualificada a disseminação linfangítica),
   • Infecções virais, bacterianas ou fúngicas ativas que requerem tratamento parenteral dentro de 14 dias após o início dos medicamentos do estudo,
   • Doença cardiovascular clinicamente significativa,
   • Uma condição que pode obscurecer a interpretação da determinação de toxicidade ou EAs,
   • História de transplante prévio de órgãos sólidos.
6. Hipersensibilidade ao contraste IV; não é adequado para pré-medicação.

7. Qualquer doença auto-imune ativa ou histórico documentado de doença autoimune ou síndrome que exigisse tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores de doenças, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores), exceto por vitiligo ou asma da infância resolvida.

   • A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
   • Participantes com asma que necessitam de uso intermitente de broncodilatadores, corticosteróides inalados ou injeções locais de corticosteróides não serão excluídos deste estudo. Os participantes em uso de corticosteroides sistêmicos crônicos serão excluídos do estudo.
8. História conhecida de Bacillus Tuberculosis ativo.
9. Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg/dia de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do estudo. Esteróides inalados ou tópicos e doses de substituição adrenal ≤10 mg/dia equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença auto -imune.
10. Pacientes que interromperam o tratamento anterior do inibidor do ponto de verificação imune devido ao grau ≥ 3 ou grau 2 toxicidade grave (isto é, pneumonite, uveíte, sintomas neurológicos, toxicidade cardíaca, etc.) eventos adversos relacionados a imunes.
11. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (≥Grau 3).
12. A malignidade prévia que exigia tratamento sistêmico nos 2 anos anteriores, exceto para câncer localmente curável que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou câncer de próstata.
13. Prisioneiros ou sujeitos encarcerados involuntariamente.

14. Se um participante tiver metástases cerebrais sintomáticas ou clinicamente ativas, incluindo doença leptomeníngea, ele deverá ser excluído se:

    • Tem evidência de progressão por sintomas neurológicos
    • Apresenta lesões cerebrais metastáticas que requerem intervenção imediata.
    • Tem meningite carcinomatosa, independentemente da estabilidade clínica
15. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a contracepção e até o término da gestação, confirmado por um teste laboratorial de hCG positivo.
16. Conhecem distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
17. Tem demência significativa ou outra condição mental que impede a capacidade do participante de consentir no estudo.
18. Uso de outros medicamentos de investigação (medicamentos não comercializados para nenhuma indicação) dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) da primeira dose de medicamentos de estudo.
19. Hipersensibilidade conhecida a proteínas recombinantes ou qualquer excipiente contido nas formulações do medicamento em estudo.