Ligufalimab und Cadonilimab bei fortgeschrittenem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologische Bestätigung einer spezifischen Krankheit -Kohorte A (HCC): Der Patient muss durch die Histologie oder klinisch durch die amerikanische Vereinigung für die Untersuchung der Lebererkrankungen (AASLD) bei Patienten mit Zirrhose bestätigt werden. Bekannter Fibrolamellar HCC wird ausgeschlossen.

   • Kohorte B (BTC, Gallengangskrebs): Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten Gallengangskrebs haben (einschließlich intrahepatisches Cholangiokarzinom, extrahepatisches Cholangiokarzinom und Gallenblasenkrebs). Patienten mit kombiniertem HCC-Cholangiokarzinom können in Kohorte B aufgenommen werden.

2. Lokal fortgeschrittene oder metastatische Erkrankungen

   • Bei Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierender Erkrankung muss es sich um eine Erkrankung handeln, die einer chirurgischen und/oder lokoregionären Therapie nicht zugänglich ist, oder bei Patienten, deren Krankheit nach chirurgischen und/oder lokoregionären Therapien fortgeschritten ist.
   • Messbare Krankheit, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension gemäß RECIST Version 1.1 von mindestens 1 cm mit kontrastverstärkter dynamischer Bildgebung (Magnetresonanztomographie oder Computertomographie) genau gemessen werden können.
3. Refraktär oder rezidiviert nach vorheriger Anti-PD-1/L1-Antikörpertherapie. Möglicherweise haben die Anti-PD-1/L1-Monotherapie oder eine Kombinationstherapie wie jede Therapielinie, einschließlich im neoadjuvanten oder adjuvanten Umfeld, erhalten. Patienten, die die vorherige Behandlung der vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitor aufgrund einer hochgradigen Toxizität (Grad 4) abgesetzt haben, sind nicht berechtigt.
4. Für Patienten in Kohorte A, die gemäß den AASLD-Kriterien keine klinische Diagnose von HCC haben, müssen in Formalin-fixiertes, mit Paraffin eingebettetes (FFPE) Tumor-Diagnosegewebeproben innerhalb von 4 Jahren ab dem Zeitpunkt der Einverständnis erhalten worden sein. Basisgewebe wird jederzeit nach der Einwilligung angefordert. Es wird dringend empfohlen, Gewebe aus Biopsien standardmäßiger Pflege zu erhalten, die das Fortschreiten der Krankheit bei der vorherigen Therapie bestätigen, sodass der Patient ab dem Zeitpunkt, an dem das Basisgewebe erhalten wurde, keine intervenierende systemische Krebsbehandlung erhalten hat.
5. Die frühere lokoregionale Therapie ist zulässig, vorausgesetzt, die folgenden sind erfüllt: 1) mindestens 2 Wochen, da die vorherige lokoregionale Therapie einschließlich chirurgischer Resektion, Chemoembolisierung, Strahlentherapie oder Ablation; 2) Die Zielläsion hat seit der Einstellung der lokoregionalen Therapie oder der Zielläsion nicht mit einer lokoregionalen Therapie behandelt. Patienten, die mit einer Palliativstrahlentherapie für Symptome behandelt wurden, sind berechtigt, solange die Zielläsion nicht die behandelte Läsion ist und die Strahlentherapie mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung der Studienmedikamente abgeschlossen wird.
6. Alter ≥ 18 Jahre
7. Child-Pugh-Score A oder B7 (gilt nur für Kohorte A)
8. ECOG-Leistungsbewertung von 0-1

9. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion (ohne chronische, anhaltende Wachstumsfaktorunterstützung oder Transfusion in den letzten 2 Wochen) wie unten definiert:

   -Plateletzahl ≥ 50.000/mm3

   -Hgb ≥ 9 g/dl

   -Absolute Neutrophile ≥ 1.000 Zellen/mm3

   -Gesamtbilirubin ≤ 3 mg/ml (Dies gilt nicht für Patienten mit Gilbert-Syndrom, die an einer anhaltenden oder wiederkehrenden Hyperbilirubinämie leiden, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse aufweist, oder für Patienten mit Hyperbilirubinämie infolge einer distalen malignen Obstruktion, die endoskopisch, chirurgisch oder perkutan erfolgt Es wurde ein Bypass/Stenting versucht. Solche Patienten können in Absprache mit dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden.

   -INR ≤ 2

   -Ast, Alt ≤ 5 -mal uln

   • Berechnete Kreatinin -Clearance (CRCL) ≥ 40 ml/min. CRCL kann mit der Cockroft-Gault-Methode berechnet werden.
   • Albumin ≥ 2,0 g/dl
10. Alle Männer sowie Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als nicht chirurgisch sterilisiert und zwischen der Menarche und einem Jahr nach der Menopause, müssen 4 Wochen vorher der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) zustimmen bis zum Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 120 Tage nach der letzten Dosis Ligufalimab oder Cadonilimab.

Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie während der Teilnahme an dieser Studie schwanger ist, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren.

Eine Frau mit kindhaltigem Potenzial ist eine Frau (unabhängig von der sexuellen Ausrichtung, dem Familienstand, der eine Tube-Ligation oder nach der Wahl geblieben), der die folgenden Kriterien erfüllt:

• Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen; oder

• Ist seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht nach der Menopause nicht mehr (d. H. In den letzten 12 aufeinanderfolgenden Monaten).

  11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.

  12. Die Probanden können sich anmelden, wenn sie nicht-viral-HCC haben oder wenn sie HBV-HCC oder HCV-HCC wie folgt definiert haben:

  1) HBV-HCC: Hepatitis-B-Patienten werden zugelassen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen: Unter antiviraler Therapie gegen HBV. Personen, die Anti-HBc (+), HBsAg-negativ und Anti-HBs-negativ sind und eine HBV-Viruslast unter 100 IE/ml haben, benötigen keine antivirale HBV-Prophylaxe.

  2) HCV-HCC: Aktive oder aufgelöste HCV-Infektion, wie durch nachweisbare HCV-RNA oder Antikörper nachgewiesen. Patienten, die die HCV -Therapie nicht bestanden haben, wie durch nachweisbare HCV -RNA nachgewiesen wird, sind berechtigt. Probanden mit chronischer Infektion durch HCV, die behandelt werden (erfolgreich oder Behandlungsversagen) oder unbehandelt sind, sind in der Studie zulässig.

  13. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

  14. bereit und in der Lage, die Anforderungen und Einschränkungen in diesem Protokoll zu erfüllen.

  15. Patienten, die die Vektor-, Proteinuntereinheit oder die Nukleinsäure-COVID-19-Impfstoffe erhalten haben, können sich anmelden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Lebertransplantation.
2. Bekannter menschliches Immundefizienzvirus (HIV) positiv (Tests nicht erforderlich).
3. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Vorgeschichte eines Traumas oder einer größeren Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. (Eine Tumorbiopsie oder die Platzierung eines zentralvenösen Zugangskatheters (z. B. Port oder ähnliches) gilt nicht als größerer chirurgischer Eingriff.)

5. Grunderkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers die Verabreichung von Studienmedikamenten gefährlich machen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich interstitieller Lungenerkrankung oder nichtinfektiöser Pneumonitis in der Vorgeschichte (die lymphatische Ausbreitung von Krebs ist kein Ausschlusskriterium),
   • Aktive virale, bakterielle oder Pilzinfektionen, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn von Studienmedikamenten eine parenterale Behandlung erfordern,
   • Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung,
   • Eine Erkrankung, die die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder AES verdecken kann,
   • Vorgeschichte einer früheren Transplantation solider Organe.
6. Überempfindlichkeit gegenüber IV -Kontrast; Nicht für Vormedikation geeignet.

7. Jede aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Autoimmunsyndroms, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva), mit Ausnahme von Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter.

   • Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid -Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
   • Teilnehmer mit Asthma, die eine intermittierende Verwendung von Bronchodilatatoren, inhalierten Kortikosteroiden oder lokalen Kortikosteroidinjektionen benötigen, werden von dieser Studie nicht ausgeschlossen. Teilnehmer an chronischen systemischen Kortikosteroiden werden von der Studie ausgeschlossen.
8. Bekannte Geschichte von aktiven Bacillus tuberkulose.
9. Probanden mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticosteroiden (> 10 mg/Tag Prednisonäquivalent) oder andere immunsuppressive Medikamente innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung von Studien erfordert. Inhalierte oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen ≤ 10 mg/Tag Prednisonäquivalente sind in Abwesenheit einer Autoimmunerkrankung zulässig.
10. Patienten, die die Behandlung des vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitors aufgrund der schwerwiegenden Toxizität (d. H. Pneumonitis, Uveitis, neurologische Symptome, Herztoxizität usw.) immunbedingten unerwünschten Ereignissen abstellten.
11. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (≥Grad 3).
12. Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die offenbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Brust- oder Prostatakrebs.
13. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.

14. Wenn ein Teilnehmer symptomatische oder klinisch aktive Hirnmetastasen einschließlich Leptomeningenalerkrankungen hat, müssen sie ausgeschlossen werden, wenn:

    • Es liegen Hinweise auf eine Progression durch neurologische Symptome vor
    • Hat metastasierende Gehirnläsionen, die sofortige Eingriffe erfordern.
    • Hat eine karzinomatöse Meningitis, unabhängig von der klinischen Stabilität
15. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnisverhütung und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.
16. Hat bekannte psychiatrische Störungen oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
17. Hat eine signifikante Demenz oder eine andere psychische Erkrankung, die die Fähigkeit des Teilnehmers ausschließt, der Studie zuzustimmen.
18. Verwendung anderer Untersuchungsmedikamente (Medikamente, die nicht innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) der ersten Dosis von Studienmedikamenten.
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine ​​oder alle in den Studienmedikamenten enthaltenen Hilfsmitteln.