Ligufalimab i kadonilimb w zaawansowanych nowotworach wątroby

Kryteria włączenia:

1. Histologiczne potwierdzenie konkretnej choroby -Cohort A (HCC): Pacjent musi mieć diagnozę potwierdzoną przez histologię lub klinicznie przez amerykańskie stowarzyszenie kryteriów badań chorób wątroby (AASLD) u pacjentów z marskością wątroby. Znany Fibrolamellar HCC zostanie wykluczony.

   • Kohorta B (BTC, nowotwory żółciowe): Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzony rak żółciowy (w tym wewnątrzwątrobowe dyszczącego żółciokinoma, pozostawówcewek odwórzany i nowotwory pęcherza żółciowego). Pacjenci ze połączonym HCC-cholangiokarcinoma można włączyć do kohorty B.

2. Choroba miejscowo zaawansowana lub z przerzutami

   • U pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną lub z przerzutami choroba musi zostać uznana za niepoddającą się leczeniu chirurgicznemu i/lub lokoregionalnemu lub u pacjentów, u których wystąpiła progresja po leczeniu chirurgicznym i/lub lokoregionalnym.
   • Mierzalna choroba, zgodnie z definicją zmian, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze zgodnie z wersją recist 1.1 co najmniej 1 cm z kontrastem ulepszonym obrazowaniem dynamicznym (obrazowanie rezonansu magnetycznego lub tomografia komputerowa).
3. Oporne na lub nawrotowe po wcześniejszej terapii przeciwciał anty-PD-1/L1. Mógł otrzymać monoterapię anty-PD-1/L1 lub terapię skojarzoną jako dowolną linię terapii, w tym w warunkach neoadjuwantowych lub uzupełniających. Pacjenci, którzy zaprzestali wcześniejszego leczenia inhibitora kontrolnego immunologicznego z powodu toksyczności wysokiej jakości (stopień 4) nie są kwalifikowalni.
4. W przypadku pacjentów z kohorty A, u których nie ma klinicznego rozpoznania HCC zgodnie z kryteriami AASLD, próbki tkanek do diagnostyki nowotworu utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) należy pobrać w ciągu 4 lat od chwili wyrażenia zgody. Tkanka wyjściowa będzie wymagana w dowolnym momencie po wyrażeniu zgody. Zdecydowanie zaleca się, aby tkankę pobierano z biopsji standardowych, potwierdzających progresję choroby podczas wcześniejszego leczenia, tak aby pacjent nie otrzymywał żadnego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego od czasu uzyskania tkanki wyjściowej.
5. Wcześniejsza terapia locoregionalna jest zgodna z następującymi: 1) Co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej terapii locoregionalnej, w tym resekcji chirurgicznej, chemoembolizacji, radioterapii lub ablacji; 2) Uszkodzenie docelowe wzrosło pod względem wielkości ≥25%, ponieważ zaprzestanie terapii locoregionalnej lub zmiany docelowej nie było leczone terapią locoregionalną. Pacjenci leczeni radioterapią paliatywną objawów będą kwalifikowalni, o ile zmiana docelowa nie jest leczoną zmianą, a radioterapia zostanie zakończona co najmniej 2 tygodnie przed badaniem podawania leku.
6. Wiek ≥ 18 lat
7. Wynik w skali Child-Pugh A lub B7 (dotyczy tylko kohorty A)
8. Wynik ECOG Performance 0-1

9. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku (bez przewlekłego, ciągłego wsparcia czynnika wzrostu lub transfuzji w ciągu ostatnich 2 tygodni), jak zdefiniowano poniżej:

   -Liczba platelet ≥ 50 000/mm3

   -HGB ≥ 9 g/dl

   -Absolute neutrofil ≥ 1000 komórek/mm3

   -Bilirubina całkowita ≤ 3 mg/ml (Nie dotyczy to pacjentów z zespołem Gilberta, u których występuje trwała lub nawracająca hiperbilirubinemia, w większości niezwiązana przy braku hemolizy, lub pacjentów z hiperbilirubinemią wtórną do dystalnej niedrożności złośliwej, stwierdzonej endoskopowo, chirurgicznie lub przezskórnie). podjęto próbę bajpasu/stentowania. Tacy pacjenci mogą zostać włączeni do badania po konsultacji z głównym badaczem)

   -INR ≤ 2

   -Ast, alt ≤ 5 -krotność łopatki

   • Obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min. CrCl można obliczyć metodą Cockrofta-Gaulta.
   • Albumina ≥ 2,0 g/dl
10. Wszyscy mężczyźni, a także kobiety w wieku rozrodczym, określone jako niesterylizowane chirurgicznie oraz w okresie od pierwszej miesiączki do 1 roku po menopauzie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (hormonalnych lub barierowych metod antykoncepcji lub abstynencji) na 4 tygodnie przed do rozpoczęcia badania, przez okres udziału w badaniu oraz przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki ligufalimabu lub kadonilimabu.

Jeżeli kobieta w trakcie udziału w tym badaniu zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

Kobietą zdolną do rozrodu jest każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, stanu cywilnego, podwiązania jajowodów lub z wyboru pozostająca w celibacie), która spełnia następujące kryteria:

• nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; Lub

• Nie był naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. Miał mens w dowolnym momencie w poprzednich 12 kolejnych miesiącach).

  11. Kobiety potencjału zawierające dzieci muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy podczas badania przesiewowego.

  12. Badani kwalifikują się do rejestracji, jeśli mają niewirusowe-HCC, lub jeśli mają HBV-HCC lub HCV-HCC zdefiniowane w następujący sposób:

  1) HBV-HCC: Osobnicy zapalenia wątroby typu B będą dozwolone, jeśli spełnią następujące kryteria: na terapię przeciwwirusową HBV. Osoby anty-HBC (+), ujemne dla HBSAG, ujemne dla anty-HBS i mają obciążenie wirusowe HBV poniżej 100 IU/ml, nie wymagają profilaktyki przeciwwirusowej HBV.

  2) HCV-HCC: Aktywne lub wyleczone zakażenie HCV, o czym świadczy wykrywalny RNA lub przeciwciało HCV. Kwalifikują się pacjenci, u których leczenie HCV zakończyło się niepowodzeniem, co potwierdzono wykrywalnym RNA HCV. Do badania dopuszczani są pacjenci z przewlekłym zakażeniem HCV, którzy są leczeni (z sukcesem lub z niepowodzeniem leczenia) lub nieleczeni.

  13. Zdolność do zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody.

  14. Chętne i zdolne do przestrzegania wymagań i ograniczeń tego protokołu.

  15. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali szczepionki wektorową, podjednostkową białkową lub kwasem nukleinowym przeciwko COVID-19.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejszy przeszczep wątroby.
2. Znany wynik pozytywny na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) (test nie jest wymagany).
3. Zastosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
4. Historia traumy lub poważna operacja w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego podawania leku. (Biopsja guza lub umieszczenie cewnika centralnego dostępu żylnego (np., Port lub podobny) nie jest uważany za główną procedurę chirurgiczną).

5. Leżące u podstaw schorzeń, które zdaniem badacza sprawi, że podawanie leków badawczych jest niebezpieczne, w tym między innymi:

   • Śródmiąższowa choroba płuc, w tym przebyta śródmiąższowa choroba płuc lub niezakaźne zapalenie płuc (rozprzestrzenianie się nowotworu przez naczynia limfatyczne nie jest dyskwalifikujące),
   • Aktywne zakażenia wirusowe, bakteryjne lub grzybicze wymagające leczenia pozajelitowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badanych leków,
   • Klinicznie istotna choroba sercowo -naczyniowa,
   • Warunek, który może zaciemniać interpretację determinacji toksyczności lub AES,
   • Historia wcześniejszego przeszczepu narządów stałego.
6. Nadwrażliwość na kontrast dożylny; nie nadaje się do stosowania w premedykacji.

7. Każda aktywna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej lub zespołu, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. Przy stosowaniu środków modyfikujących chorobę, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych), z wyjątkiem weryligo lub rozdzielonego astmy z dzieciństwa/atopii.

   • Terapia zastępcza (np. Tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidów dla niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
   • Uczestnicy z astmą, którzy wymagają przerywanego stosowania rozszerzników oskrzeli, wziewnych kortykosteroidów lub lokalnych zastrzyków kortykosteroidowych, nie zostaną wykluczeni z tego badania. Uczestnicy przewlekłych kortykosteroidów ogólnoustrojowych zostaną wykluczeni z badania.
8. Znana historia aktywnego Bacillus gruźlicy.
9. Pacjenci ze schorzeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg/dobę prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badania. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki zastępcze nadnerczy wynoszące ≤10 mg/dobę w postaci odpowiednika prednizonu są dozwolone w przypadku braku choroby autoimmunologicznej.
10. Pacjenci, którzy zaprzestali wcześniejszego leczenia inhibitora kontrolnego immunologicznego z powodu poważnej toksyczności stopnia 3 lub stopnia 2 (tj. Zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, objawy neurologiczne, toksyczność sercowa itp.) Zdarzenia niepożądane związane z immunologicznie.
11. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (≥3. stopnia).
12. Wcześniejszy nowotwór złośliwy wymagający leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem nowotworów miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ szyjki macicy, piersi lub prostaty.
13. Więźniowie lub osoby mimowolnie uwięzione.

14. Jeśli uczestnik ma objawowe lub klinicznie aktywne przerzuty do mózgu, w tym choroby leptomeningeal, należy je wykluczyć, jeśli:

    • Ma oznaki progresji w postaci objawów neurologicznych
    • Ma przerzutowe zmiany w mózgu wymagające natychmiastowej interwencji.
    • Ma rakowe zapalenie opon mózgowych, niezależnie od stabilności klinicznej
15. Kobiety w ciąży lub pielęgniarstwa (karmiące), w których ciąża definiuje się jako stan kobiety po antykoncepcji i do momentu zakończenia ciąży, potwierdzone pozytywnym testem laboratoryjnym HCG.
16. Znał zaburzenia psychiatryczne lub nadużywania substancji, które zakłócałyby współpracę z wymogami próby.
17. Ma znaczącą demencję lub inny stan psychiczny, który wyklucza zdolność uczestnika do wyrażenia zgody na badanie.
18. Stosowanie innych leków badanych (leków nie dostępnych w obrocie dla żadnego wskazania) w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) pierwszej dawki badanego leku.
19. Znana nadwrażliwość na białka rekombinowane lub którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparatach badanego leku.