在“研究中”的T细胞激活剂（“钉”） ("TACKITON)

背景：

组合抗逆转录病毒疗法（CART）已将HIV转化为许多PLWH的慢性可管理健康状况。

尽管推车有效，但绝大多数PLWH的病毒血症残留仍然低于检测到当前临床测定的20份/ml血浆的限制，但通常可以通过高度敏感的测定法检测。 许多研究报告称，PLWH符合卡车，没有耐药性突变，持续可检测的低水平病毒血症（也称为不抑制病毒血症，NSV），通常从20-400份/ml，频率从250到250的1次。 9％和10％。 在安大略省，在过去的两年中，有11.9％的PLWH具有两个或多个连续的低级别病毒血症（LLV）值（个人通信Vanessa Tran，Antario Public Health Labs）。 尽管认为不反映治疗失败的符合符合式车的低水平病毒血症，但有证据表明它在临床上可能并不重要。 对大型队列的最新研究预测，病毒学衰竭的机会有2-3倍的机会，并增加了所有引起死亡率和非辅助事件的死亡率。 White ET。 al。表明可检测的LLV是由于含有有缺陷和复制能力的病毒的克隆的扩展，它们可能会响应抗原而增殖。 因此，具有LLV的个体在其储层中可能具有大量增殖的克隆人群。 较高水平的每日病毒产生是否持续炎症和免疫激活。 此外，这些发现的临床短期意义尚不清楚，但是，这些人代表了一个独特的群体，可以进一步研究降低储层规模的策略。

最近的观察结果表明，一些NNRTI（尤其是Efavirenz）可以重新使用以杀死这些病毒的细胞。 HIV蛋白酶酶是较大的GAG-POL蛋白前体的一部分，该酶是在HIV转录后作为感染细胞细胞质中的无活性单体产生的。 为了使HIV蛋白酶活跃，它必须二聚化，并且该二聚化仅发生在启用细胞的病毒颗粒中，从而导致成熟，传染性的病毒颗粒。 It has been shown that some NNRTIs such as efavirenz can induce intracellular Gag-Pol dimerization and premature protease activation in the cytosol prior to budding, which can trigger the CARD8 (Caspase recruitment domain protein 8) inflammasome, resulting in death of HIV-1-通过凋亡产生细胞。 当化合物与GAG-POL多蛋白的RT结合结合时，就会发生这种过程，从而导致构象变化，从而诱导其在细胞质内而不是病毒颗粒中诱导其二聚化，以及随之而来的蛋白酶的自体催化活性。 因此，EFV可以诱导细胞质中的GAG-POL二聚化，从而触发CARD8感应和炎性体激活 - 细胞质内蛋白酶-CARD8激活将通过蛋白酶抑制剂的存在阻断（例如。 indinavir）。 来自Simonetti Lab（共同投资者之一）的初步数据使用来自手推车的人的CD4+ T细胞经历了非抑制性但低水平的病毒血症，表明efalenz（EFV）可以显着降低强度T的efavirenz（EFV）由于HIV蛋白酶活性的CARD8感应，CD3/CD28刺激的细胞激活。 换句话说，在免疫激活期间，在EFV存在下，这些病毒感染的细胞被杀死。 在对照实验中，随着蛋白酶抑制剂lopinavir的添加，EFV的效果完全消除。 实验是在5UM时用EFV进行的，可以在很大一部分具有建议的全剂量（600mg Q.D.）的个体中到达血浆中。 先前的药代动力学研究表明，EFV达到高于其杀伤作用（1UM）所需的EC50的血浆浓度，并达到组织中更高浓度。 最近的工作报道了具有与EFV相当的抗病毒活性的NNRTI样分子，但在诱导二聚化和Card8介导的杀伤方面的效力明显更高。 但是，这种化合物仍处于临床前研究的早期阶段，并且尚未探索它们的药代动力学特征和活性。 这种效果是，在Card8传感后通过凋亡杀死HIV感染的细胞（靶向细胞杀死的靶向激活剂）。 EFV是测试是否可以将Card8-炎症室的最佳结合分子作为治疗选择，用于在ART EFV上感染HIV的人的治疗选择，以此为目的是最有前途且有效的FDA批准的NNRTI化合物。 在拟议的研究中，使用EFV的CART强化用于诱导Card8传感，而不是阻止病毒复制。

假设：

对于坚持推车的PLWH，没有记录在当前的购物车或EFV的抵抗力，并且已经证明了持续的非施加病毒血症（NSV），即Efavirenz的短期添加，作为粘结分子[靶向杀死细胞杀死细胞的靶向激活剂]，将减少血浆HIV-1 RNA病毒载量。

EFV 8周后，将在基线时比较初级终点血浆HIV病毒血症（访问2）。 （访问7）次要终点

艾滋病毒储藏室：

基线时QVOA（复制胜任病毒的生长测定）和基线的EFV完整前病毒DNA分析，在EFV细胞相关的HIV RNA在基线时，EFV 2个月期间和之后的EFV细胞相关2个月期间和之后

免疫激活：

血浆中免疫激活和细胞死亡的标记（基线和2个月）：

CRP，LDH，IL-1β，TNF，IL-6，Gasdermin D，Th1和Th2细胞因子和T细胞的趋化因子标记（CD4和CD8）在基线和2个月通过流式细胞仪测量的激活。

T细胞在基线和2个月时对HIV蛋白的呼吸。

研究设计：

这是一项前瞻性的非随机研究，其中每个招收的受试者将在引入两个月的efavirenz作为粘结分子之前和之后作为自己的控制。 该研究将在多伦多的枫叶诊所，Unity Health St. Michael医院和多伦多大学的枫叶诊所举行。 入学后，研究持续时间为20周。 所有受试者将被招募到多伦多的枫叶诊所。 抽血将在枫叶诊所发生。 为了更强化研究病毒储存剂和免疫力的白细胞手术将是可选的，并且将在基线和8周发生。 基线被定义为抽血和/或白细胞术的时间，并且每天将在EFV 600 mg PO上启动个人8周，开始第二天。 将在基线访问之前大约在基线前4周之前确定参与者，以确保资格。 我们打算注册14名参与者。 在-4周访问（访问1）时，研究药剂师将审查所有随之而来的药物，合规性，审查当前的艺术方案和拟议的艺术方案，并添加全剂量EFV。 将讨论潜在的副作用/毒性 - 将讨论EFV已知但可逆的神经效应 - 将讨论它们的管理。 此时，将获得病毒载量以确认持续的低水平病毒血症。 在基线时（时间0），如果先前的VL显示LLV，则将进行以下测定：HIV病毒载荷，QVOA，用于HIV储量测量的IPDA，与细胞相关的HIV RNA，血浆和T细胞标记，免疫激活，HIV特异性特异性T细胞免疫。 在基线而不是70cc的抽血时，将提供受试者参加白细胞术（可选），该核心将提供较大的细胞数量，以更好地询问HIV储量。 随后在1周（V3），3周（V4），5周（V5）和7周（V6）的随后访问将遵循IPDA的血浆病毒载荷和储层。 在第8周（V7）时，将分析参与者的EFV，病毒载荷，HIV储量，血浆和免疫激活和T细胞免疫力的细胞标记。 将向受试者提供白细胞术（可选），以更好地表征HIV储量和T细胞免疫研究。 后续访问将在第9周（V8），第12（V9）和16周（V10）时测量血浆病毒载荷和储层。 在所有访问中，将对参与者进行副作用/毒性的审查，包括神经精神症状，依从性以及CRF审查。 潜在的副作用将通过抽血和相应治疗（例如皮疹，提供抗组胺药，HC霜，+/-停止EFV，如果研究医生中度至重度AE（C. C.）（C。 Kovacs）。 所有访问将发生+/-指示时间点的3天。

采样。 将使用SST/EDTA/ACD管收集血液，以进行各种测定。 在基线和8周时，如果受试者经历白细胞术，则在那个时间点只能进行5毫升的血液用于病毒载荷。 血量如下：筛查访问（25毫升），在所有其他访问中（如果没有做过的话）75毫升）。 每次访问时，都将评估EFV副作用，新的或持续的药物（包括卡车方案）和依从性的评估。 为了确保免疫安全，在筛选时进行CD4计数，WK 8和16。

统计分析：

统计分析将在约翰·霍普金斯CFAR生物统计学和流行病学核心（BEM）和CTN的支持下进行；将使用Wilcoxon Rank-sum或Kruskal-Wallis检验比较整个队列中时间点之间的差异。 参与式（对数转换）HIV-1 RNA，DNA，时间点之间的变化将通过参与者特异性线性回归模型估算，并与使用Wilcoxon签名的阵列测试相比，与无变化的零假设进行了比较。 同样的方法将应用于免疫激活和炎症的可溶性标记。

预期结果和含义艾滋病毒储量无法自然腐烂或使用购物车。 拟议的研究将解决艾滋病毒持久性的转化方面，对临床护理有直接的影响。 利用EFV利用Card8炎症体激活有可能消除LLV的GAG/POL转录活性病毒，因为当前的抗逆转录病毒剂不影响病毒表达，目前具有有限的治疗选择。 减少LLV可以使临床医生和患者摆脱误导性和潜在有害的尝试，以无根据的方案转换，药物衰竭焦虑或向性伴侣传播的个人风险。 降低新鉴定出的不良炎症和慢性免疫激活的重大且可治疗的原因的潜力对改善可预防伴随性疾病的发生率和结果具有深远的影响。 如果这些努力通过纪律发展，则首次可以在艾滋病毒治疗级联级联中使用炎症标记物。 鉴于许多储层反映了被感染克隆的扩展，因此这种策略可能能够消除这些策略。 最近的治疗研究已经从社区犹豫不决，不愿意同意研究研究中的中断。 这种设计可以为志愿者提供安全保证，同时满足调查员对可验证信号的依赖，例如IPDA和VQOA或LLV减少。 钉疗法的目标是两个方面：1）大大减少复制能力病毒的储层； 2）为了减少含有转录活性但有缺陷的病毒干预措施的潜在感染细胞的克隆的持续抗原刺激，这些干预措施可能会将这些人转化为无法检测到的。

招聘总共将招募26名参与者进行研究。