細胞殺害のT細胞活性化因子（ "Tack"）それは「研究」 ("TACKITON)

背景：

併用抗レトロウイルス療法（CART）は、HIVを多くのPLWHの慢性管理可能な健康状態に変換しました。

強力なCARTにもかかわらず、PLWHの大多数はウイルス血症の残存を有していますが、これは20コピー/mL血漿の現在の臨床アッセイの検出の限界を下回りますが、非常に高感度のアッセイによって検出されることがよくあります。 多くの研究では、薬物耐性の変異を持たないCARTに準拠しているPLWHが、通常20〜400コピー/mlから250の頻度で範囲で継続的に検出可能な低レベルウイルス血症（抑制性ウイルス血症、NSVとも呼ばれます）が進行中の検出可能な低レベルウイルス血症を持っていると報告しています。 9％と10％。 オンタリオ州では、過去2年間で、PLWHの11.9％が低レベルのウイルス血症（LLV）の2つ以上の価値のある値を持っていました（Personal Communication Vanessa Tran、オンタリオ州公衆衛生ラボ）。 従順なCARTの低レベルのウイルス血症は、治療の失敗を反映しないと感じられますが、臨床的に取るに足らないものではない可能性があるという証拠があります。 大規模なコホートの最近の研究は、ウイルス学的障害の2〜3倍の可能性を予測し、LLVですべての死亡率と非ADSイベントを引き起こしました。 ホワイト他 アル。検出可能なLLVは、欠陥と複製の両方の有能なウイルスの両方を含むクローンの拡大によるものであり、抗原に反応する可能性が高くなることを示しました。 したがって、LLVを持つ個人は、貯水池に増殖したクローンの非常に多くの集団を持っている可能性があります。 このより高いレベルの毎日のウイルス生産が炎症と免疫活性化を維持するかどうかはあまり理解されていません。 さらに、これらの発見の臨床的短期的な重要性は不明ですが、これらの個人は、貯水池のサイズを減らす治療戦略をさらに研究するためのユニークなグループを表しています。

最近の観察結果は、これらのウイルス生産細胞を殺すためにいくつかのnnrtis（特にエファビレンツ）が再利用される可能性があることを示唆しています。 HIVプロテアーゼ酵素は、HIV転写後の感染細胞の細胞質に不活性モノマーとして産生される、より大きなGAG-POLタンパク質前駆体の一部です。 HIVプロテアーゼが活性であるためには、それは二量体化する必要があり、この二量体化は細胞から出芽したウイルス粒子内でのみ発生し、成熟した感染性ウイルス粒子になります。 エファビレンツなどの一部のNnrtiは、出芽前に細胞内GAG-POL二量体化とサイトゾルの早期プロテアーゼ活性化を誘導することができることが示されています。 Pyroptosisを介して細胞を産生します。 このプロセスは、化合物がGAG-POLポリタンパク質のRTドメインに結合し、ウイルス粒子ではなく細胞の細胞質内でその二量体化を誘発する立体構造変化につながり、その結果として生成酵素の自己触媒活性をもたらすときに発生します。 したがって、EFVは細胞質にGAG-polの二量体化を誘導する可能性があり、Card8 Sensing and Ilfmmasomeの活性化をトリガーしており、細胞質内プロテアーゼCARD8活性化がプロテアーゼ阻害剤の存在によってブロックされます（例えば。 indinavir）。 Simonetti Lab（共同研究者の1人）からの予備データは、非抑制性があるが低レベルのウイルス血症を経験しているCARTの人々のCD4+ T細胞を使用して、ミクロモル濃度のエファビレンツ（EFV）が強いTのウイルス産生を大幅に減らすことができることを示しています。 HIVプロテアーゼ活性のCARD8センシングによるCD3/CD28刺激による細胞活性化。 言い換えれば、これらのウイルス感染細胞は、免疫活性化中にEFVの存在下で殺されました。 コントロール実験では、プロテアーゼ阻害剤ロピナビルの添加により、EFVの効果は完全に廃止されます。 実験は、5umのEFVで行われました。これは、推奨される全用量（600mg Q.D.）を持つ大部分の個人の血漿で到達できます。 以前の薬物動態の研究では、EFVがその殺害効果に必要なEC50を超えて血漿濃度に達し、組織のさらに高い濃度に到達することが示されました。 最近の研究は、EFVに匹敵する抗ウイルス活性を持つNNRTI様分子を報告しましたが、二量体化とCARD8を介した殺害を誘導する際に有意に高い効力を報告しました。 しかし、そのような化合物はまだ臨床的調査の初期段階にあり、in vivoでの薬物動態プロファイルと活動は調査されていません。 Card8 Sensing後のPyroptosisによるHIV感染細胞を殺すというこの効果は、Tack（細胞殺害の標的活性化因子）と呼ばれています。 EFVは、card8-inflammasomeをART EFVでHIVとともに生きる人々の治療オプションとして利用できるかどうかをテストするための最適なタック分子を表しています。 提案された研究では、EFVによるカート強化は、ウイルスの複製をブロックするのではなく、card8センシングを誘導するために使用されます。

仮説：

CARTに順守しているPLWHの場合、現在のCARTまたはEFVに文書化された耐性がなく、持続性のない非抑制性ウイルス血症（NSV）を記録している人、エファビレンツの短期的な追加、タック分子[細胞殺害の標的活性化因子]、血漿HIV-1 RNAウイルス量を減らします。

プライマリエンドポイント血漿HIVウイルス血症は、EFVの8週間後にベースライン（2等）で比較されます。 （7）セカンダリエンドポイント

HIVウイルス貯水池：

ベースラインおよびベースラインでの2か月のEFV無傷のプロビラルDNAアッセイで、ベースラインでの2か月間、ベースラインでの2か月間、EFV細胞関連HIV RNAで、QVOA（複製有能なウイルスアウトグロースアッセイ）

免疫活性化：

血漿中の免疫活性化と細胞死のマーカー（ベースラインと2か月）：

CRP、LDH、IL-1ベータ、TNF、IL-6、ガスダーミンD、TH1およびTH2サイトカインおよびTh2サイ​​トカインおよびTh2のケモカインマーカー（CD4およびCD8）活性化は、ベースラインで、およびフローサイトメトリーを介して2か月で測定されました。

T細胞は、ベースラインおよび2か月でHIVタンパク質に耐えます。

学習デザイン：

これは、2か月のエファビレンツをタック分子として導入する前後に、登録された各被験者が独自のコントロールとして機能する前向きではない非ランダム化研究です。 この研究は、トロントのメープルリーフクリニック、Unity Health St. Michael's Hospital、Toronto Universityの単一のサイトで行われます。 登録後、調査期間は20週間です。 すべての被験者は、トロントのメープルリーフクリニックに募集されます。 メープルリーフクリニックで採血が発生します。 より集中的にウイルス貯水池と免疫をより集中的に研究するための白血球術の手順はオプションであり、ベースラインと8週間で発生します。 ベースラインは、ベースラインの血液を描く時間と呼ばれる時間として定義され、翌日に開始するために、1日1回EFV 600 mg POで1日1回EFV 600 mg POで開始されます。 参加者は、適格性を確保するために、ベースラインの約4週間前のベースライン訪問の前に特定されます。 14人の参加者を登録する予定です。 -4週間の訪問（1）で、研究薬剤師は、すべての付随する薬、コンプライアンス、現在のARTレジメン、および提案されたARTレジメンを完全な用量EFVの追加によりレビューします。 潜在的な副作用/毒性 - 典型的にはEFVの既知が可逆的な神経学的効果 - およびそれらの管理について説明します。 この時点で、持続的な低レベルのウイルス血症を確認するためにウイルス量が得られます。 ベースライン（時間0）で、以前のVLがLLVを示した場合、以下のアッセイが行われます：HIVウイルス量、QvoA、HIV貯水池測定のためのIPDA、細胞関連HIV RNA、プラズマ、免疫特異的なT細胞マーカーT細胞免疫。 70ccの血液抽選の代わりにベースラインでは、被験者がHIV貯留層をより適切に尋問するために大きな細胞数を提供する白血球（オプション）に参加するように提供されます。 その後の1週間（V3）、3週間（V4）、5週間（V5）、7週間（V6）での訪問は、IPDAによる血漿ウイルス量と貯水池に従います。 8週間（V7）で、参加者はEFVを中止し、ウイルス量は免疫活性化のHIV貯水池、血漿および細胞マーカーを中止し、T細胞免疫がアッセイされます。 被験者は、HIV貯留層およびT細胞免疫研究をよりよく特徴付けるために、白血球（オプション）を提供されます。 フォローアップ訪問では、9週目（V8）、12（V9）、および16（V10）で、血漿ウイルス量と貯水池を測定します。 すべての訪問で、参加者は潜在的な副作用/神経精神医学症状、遵守、およびCRFのレビューを含む毒性についてレビューされます。 潜在的な副作用は血液の抽選で調査され、それに応じて治療されます（例えば、発疹、抗ヒスタミン薬、HCクリームを提供し、+/-研究医によって中程度から重度のAEの場合はEFVを中止します（C. Kovacs）。 すべての訪問は、指定された時点の+/- 3日間に行われます。

サンプリング。 さまざまなアッセイのために、SST/EDTA/ACDチューブを使用して血液が収集されます。 ベースラインと8週間で、被験者が白血球を受けた場合、その時点で代わりにウイルス量のために1つの5 mLの血液チューブのみが行われます。 血液量は次のとおりです。スクリーニング訪問（25 ml）、他のすべての訪問で75 ml（白血球術が行われない場合）。 訪問ごとに、評価はEFVの副作用、CARTレジメンを含む新しいまたは継続的な薬で行われ、アドヒアランスが評価されます。 免疫の安全性を確保するために、CD4カウントはスクリーニング時に行われます。

統計分析：

統計分析は、Johns Hopkins CFAR Biostatistics and Epidemiology Core（BEM）およびCTNのサポートを受けて実施されます。コホート全体の時点間の違いは、Wilcoxon Rank-SumまたはKruskal-Wallisテストを使用して比較されます。 参加者内（対数変換された）HIV-1 RNA、DNA、時点間の変化は、参加者固有の線形回帰モデルで推定され、ウィルコクソン署名ランクテストを使用してNO変更の帰無仮説と比較されます。 同じアプローチが、免疫活性化と炎症の可溶性マーカーに適用されます。

予想される結果と意味HIV貯水池は、自然に腐敗したり、カートを使用したりしません。 提案された研究は、HIV持続性の翻訳的側面に対処し、臨床ケアに即座に影響を与えます。 card8インフラマソームの活性化をEFVで活性化することは、現在の抗レトロウイルス剤がウイルスの発現に影響を与えないことを考えると、LLVの原因としてGAG/POL転写活性プロミュラスを排除する可能性があります。 LLVを減らすことで、臨床医と患者は、不当なレジメンスイッチング、薬物障害の不安、または性的パートナーへの送信の個人的なリスクに対する見当違いの潜在的に有害な試みから無料で潜在的に有害な試みから解放される可能性があります。 新たに特定された有害炎症と慢性免疫活性化の重要かつ治療可能な原因を下げる可能性は、予防可能な疾患の発生率と結果を改善することに大きな影響を与えます。 これらの努力が規律で進行した場合、HIV治療臨床ケアカスケードで初めて炎症マーカーの減少を使用できます。 貯水池の多くが感染したクローンの拡大を反映していることを考えると、このような戦略はこれらを排除できる可能性があります。 最近、治療の研究は、研究のカートの中断に同意することに消極的なコミュニティからの参加を経験しています。 この設計は、IPDAやVQOAなどの検証可能な信号やLLVの削減に依存するための調査員の要件を満たしながら、ボランティアに安全保証を提供する可能性があります。 Tack Therapeuticsの目標は2倍です。1）複製有能なウイルスの貯水池を大幅に減らす。 2）転写活性があるが欠陥のあるウイルス介入を含む潜在的に感染した細胞のクローンから進行中の抗原刺激を減らすことは、これらの個人を検出不能に変換する可能性があることは有益です。

募集合計26人の参加者が研究のために募集されます。