FAP ICDC在末期扩张心肌病中的安全性和功效
免疫抑制性CAR-DC靶向FAP的安全性和功效在治疗终阶段扩张性心肌病治疗中
研究概览
详细说明
背景：在心力衰竭的患者中，无论是缺血性还是非缺血性心力衰竭，免疫系统激活和心肌纤维化都广泛观察到。 因此，靶向炎症和心脏纤维化可能成为治疗心力衰竭的普遍治疗策略。 目前，已经发现T细胞表面分子组修饰（例如CAR-T）可在啮齿动物心力衰竭模型中降低纤维化和恢复心脏功能，这表明免疫细胞可能是治疗心力衰竭的潜在有效靶标之一。 树突状细胞（DC）是体内最强大的专业抗原细胞。 未成熟的DC具有强大的迁移能力，成熟的DC可以有效地激活幼稚的T细胞，这些细胞是启动，调节和维持免疫反应的中心。 研究已经证实，树突状细胞参与心肌损伤后调节炎症反应。
在这里，我们创新地应用了嵌合抗原受体（CAR）技术来编辑DC，使新的CAR免疫细胞表现出免疫抑制表型，从而导致T细胞对CAR免疫细胞的耐受性，而无需产生新的抗原。并靶向成纤维细胞激活蛋白（FAP）积聚在心脏损伤的纤维化区域，从而减少纤维化并增强心脏功能。
目的：评估免疫抑制CAR-DC（ICDC）在终末期扩张心肌病患者中的功效和安全性。
研究设计：这项研究是一项前瞻性的单臂临床研究。 该研究对象是访问心脏病学系的18至75岁的患者，患有终阶段的心肌病（射血分数<35％）。 在这项研究中，提出了终阶段扩张性心肌病的患者接受FAP ICDC细胞疗法。
结果指标：主要结果是评估FAP ICDC对终末期扩张心肌病的安全性。 The secondary outcomes are left ventricular ejection fraction (LVEF) assessed by echocardiography and cardiac magnetic resonance, enhanced volume assessed by cardiac magnetic resonance, interagency registry for mechanically assisted circulatory support (INTERMACS) grade, left ventricular internal dimension in systole (LVIDs), left ventricular internal dimension in diastole (LVIDd), left ventricular end-systolic volume （LVESV），左心舒张量量（LVEDV），脑纳替肽肽（NT Pro-BNP）的N末端激素，步行6分钟，纽约心脏协会（NYHA）分类（NYHA）分类，Kansas City City cardiopationopathy问卷（KCCQ），肯萨斯城市心脏疾病（KCCQ），大型事件（KCCQ），Inciacce and Adversiac and Adverse（Mavisiac）。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Jiamin Li, MD
- 电话号码：86-18868112006
- 邮箱：21818216@zju.edu.cn
学习地点
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou、Zhejiang、中国、310009
- 招聘中
- Second Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University
-
接触：
- Xinyang Hu
- 电话号码：86-0571-87783777
- 邮箱：hxy0507@zju.edu.cn
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 18岁至75岁的年龄，被诊断出患有扩张的心肌病。
- 能够在口头上确认他/她了解ICDC试验的风险，福利和治疗选择。 He/she or his/her legal representative provides written informed consent before participating in the clinical trial.
- 至少3个月，被诊断为心力衰竭，射血分数降低（HFREF），优化的药物治疗（在GDMT的最大耐受性下），左心室射血分数<35％，NYHA功能级ⅲB-IV，Intermacs 3-6类。
- 血液测试：血细胞比容> 30％，淋巴细胞> 0.5×10^9/L，血小板> 60×10^9/L。
排除标准：
- 入学前12周内的12周内，心肌梗塞，不稳定的心绞痛，中风或短暂性缺血性攻击史。
- CRT在入学前的12周内植入或打算植入CRT设备。
- 先前的心脏移植或植入心室辅助设备或类似设备，或计划植入心室辅助设备或类似装置。
- 由缺血性心肌病，限制性心肌病，活性心肌炎，肿块的心包炎，肥厚（阻塞性）心肌病，长期长期性高血压，先天性结构性心脏病或未矫正的原发性瓣膜疾病引起的心力衰竭。
- 有症状的心动过缓或二级/第三度心脏块，完整的左束支块，或无起搏器的完整右束分支块。
- 需要免疫抑制治疗的主动自身免疫性疾病。
- 肺栓塞（PE），深静脉血栓形成（DVT）或复发性栓塞。
- 结核病史。
- 严重的肾衰竭或透析需要的病史，肌酐> 2.5 mg/dl。
- 未经校正的血小板减少症或全身性凝血病（血小板计数<50,000，INR> 2.5，或APTT> 2.5倍在没有抗凝作用的情况下控制），或者有效的出血且无法进行的凝血病。
- 天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶的水平大于正常上限（ULN），总胆红素> 3 mg/dl的5.0倍。
- 收缩压<90 mmHg。
- 并发严重感染，肝胆管阻塞或恶性肿瘤的病史。
- 感染：活跃的丙型肝炎（PCR检测的乙型肝炎病毒DNA拷贝> 1000），肝炎，梅毒或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染时感染；不受控制的全身真菌，细菌，病毒或其他病原体感染。
- 严重的血液动力学不稳定（例如，冲击）。
- 怀孕或可能怀孕的妇女。
- 研究药物或测试的禁忌症。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：iCDC Therapy
Participants in this arm will receive FAP-targeted immunosuppressive chimeric antigen receptor-dendritic cell (iCDC) therapy. In Phase 1, iCDC will be administered at predefined dose levels (1×10⁵, 4×10⁵, and 8×10⁵ cells/kg) using a modified single-arm 3+3 dose-escalation design. Safety and preliminary efficacy will be evaluated at each dose level. If a given dose level is deemed safe and effective at 1 month post-treatment, it will be selected as the safe and effective dose, and no further dose escalation will be pursued. Otherwise, dose escalation may proceed to the next predefined level in accordance with the protocol. In Phase 2, additional participants will receive iCDC therapy at the safe and effective dose identified in Phase 1. |
每个受试者通过静脉输注接受FAP免疫抑制CAR-DC
|
|
无干预：Control
Participants in this arm will be enrolled in Phase 2 as a non-randomized concurrent control group.
They must meet the eligibility criteria and, after providing informed consent, elect not to receive iCDC therapy but agree to study follow-up.
These participants will not undergo leukapheresis, iCDC manufacturing, or cell infusion, and will continue to receive guideline-directed standard medical therapy.
They will be followed using clinically feasible shared assessments for exploratory comparison with the iCDC therapy arm.
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
剂量限制毒性的受试者比例（DLT）
大体时间：注射后的14天
|
CTCAE v5.0评估的与治疗相关的不良事件的参与者比例
|
注射后的14天
|
|
治疗急性不良事件的发生率（TEAE）
大体时间：注射后的14天
|
ICDC治疗急剧不良事件的发生率
|
注射后的14天
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
Left ventricular ejection fraction (LVEF)
大体时间：1, 3, 6, 12 months after injection
|
The difference of LVEF from baseline.
LVEF will be assessed by echocardiography.
|
1, 3, 6, 12 months after injection
|
|
Left ventricular ejection fraction (LVEF)
大体时间：6, 12 months after injection
|
The difference of LVEF from baseline.
LVEF will be assessed by Cardiac Magnetic Resonance (CMR).
|
6, 12 months after injection
|
|
Enhanced volume (volume%)
大体时间：6 , 12 months after injection
|
The difference of Enhanced volume (volume%) from baseline.
Enhanced volume will be assessed by CMR.
|
6 , 12 months after injection
|
|
INTERMACS Profile
大体时间：1, 3, 6 , 12 months after injection
|
Profile 1. Critical cardiogenic shock; Profile 2. Progressive decline on inotropic support; Profile 3. Stable but inotrope dependent; Profile 4. Resting symptoms home on oral therapy; Profile 5. Exertion Intolerant; Profile 6. Exertion Limited; Profile 7. Advanced NYHA Class III symptoms
|
1, 3, 6 , 12 months after injection
|
|
Left ventricular internal diameter end systole (LVIDs)
大体时间：1, 3, 6 , 12 months after injection
|
The difference of LVIDs from baseline.
LVIDs will be assessed by echocardiography.
|
1, 3, 6 , 12 months after injection
|
|
Left ventricular internal diameter end diastole (LVIDd)
大体时间：1, 3, 6 , 12 months after injection
|
The difference of LVIDd from baseline.
LVIDd will be assessed by echocardiography.
|
1, 3, 6 , 12 months after injection
|
|
Left ventricular end-systolic volume (LVESV)
大体时间：6 , 12 months after injection
|
The difference of LVESV from baseline.
LVESV will be assessed by CMR.
|
6 , 12 months after injection
|
|
Left ventricular end-diastolic volume (LVEDV)
大体时间：6 , 12 months after injection
|
The difference of LVEDV from baseline.
LVEDV will be assessed by CMR.
|
6 , 12 months after injection
|
|
NT-proBNP
大体时间：1, 3, 6 , 12 months after injection
|
Analysis of differences of NT-proBNP serum level from baseline.
|
1, 3, 6 , 12 months after injection
|
|
6 minutes walk test (6MWT)
大体时间：1, 3, 6 , 12 months after injection
|
The difference of 6MWT from baseline.
|
1, 3, 6 , 12 months after injection
|
|
assessment of heart failure symptom
大体时间：1, 3, 6, 12 months after injection
|
The difference of heart failure symptom, which will be assessed by NYHA grading and KCCQ score.
|
1, 3, 6, 12 months after injection
|
|
Incidence of major adverse cardiovascular events (MACE)
大体时间：1, 3, 6, 12 months after injection
|
Incidence of Cardiac death, readmission due to heart failure.
|
1, 3, 6, 12 months after injection
|
|
incidence of adverse events
大体时间：6, 12 months
|
Incidence of adverse events of heart, nerve system, mental system, digestive system and immune system.
|
6, 12 months
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Xinyang Hu, PhD、2nd Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, China
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.