Upatinib在克罗恩病中主动肛门瘘的功效和安全性

克罗恩病（CD）是肠道的慢性非特异性炎症性疾病，肛门瘘是CD中最常见的验尸病变。 活跃的肛门瘘是指瘘管的感染，会导致患者的疼痛，排出，发红，肿胀甚至发烧。 目前，生物制剂是用于治疗CD肛门瘘的最广泛使用的药物。 瘘管愈合作为主要终点的研究表明，瘘管的临床缓解率最多约为50％。 CD肛门瘘很难治疗，复发率很高，严重影响了患者的生活质量，并且消耗了大量的医疗资源。

CD肛门瘘是CD的特殊亚型，探索CD肛门瘘具有非常重要的临床意义。 亚洲CD患者中肛门瘘的发生率明显高于西CD患者的发生率。肛门瘘患者的预后较差，肠道狭窄或穿孔的风险比没有肛门瘘的患者高3至4倍。大约10％的患者出现肛门瘘是CD的第一种表现，而肛门瘘的症状最大，最大程度地影响了疾病过程中患者的生活质量。 CD肛门瘘患者的易感基因与其他CD患者的敏感性不同，亚洲CD群的易感基因与西方人群的敏感性不同。 我们先前的研究包括来自中国南部的HAN CD患者进行分析，发现IRGM，AOX1和NKX2-3基因中的多态性与肛门瘘的发展有关。 生物制剂是复杂的蛋白质，需要注射进行治疗，具有免疫原性，容易出现次要衰竭，并且相对昂贵。 相反，小分子药物的分子量相对较小，更容易通过细胞膜。半衰期短，可以口服；没有抗原性或免疫原性，并且具有更好的持续疗效；并具有较低的生产成本。

Upadacitib于2023年6月30日获得批准用于CD的治疗，这是中国批准用于CD治疗的第一个小分子药物。 《新英格兰医学杂志》最近发表了CD上甲基替尼的第三阶段临床研究的结果[8]：在诱导期研究中，Upadacitinib 45 mg治疗组的临床缓解率高于安慰剂组的临床缓解率（U-EXCEL研究，49.5％vs. 29.1％； U-Exceed研究，38.9％vs. 21.1％），内窥镜反应率也高于安慰剂组（U-Excel研究，45.5％，13.1％； U-Exceed研究，34.6％比3.5％）；在维护期研究（U-Endure）中，临床缓解率（37.3％和47.6％）和upadacitinib 15 mg和30 mg治疗组的内窥镜反应率（27.6％和40.1％）都高于安慰剂组（15.1％和7.3％）。 上面的研究结果表明，upadacitib有效地治疗CD。但是，作为一种新的小分子药物，upadacitib upadacitinib对CD肛门瘘的特殊亚型的疗效尚不清楚。

JAK/STAT参与了先天和适应性免疫。 激活后，信号从膜迅速传播到细胞核，然后激活细胞因子，促进白细胞转运，并启动细胞增殖，触发肠炎并在CD发病机理中起重要作用。 JAK/STAT信号通路也可能是CD肛门瘘的重要致病机制。 Manreet等。发现CD肛门瘘患者在JAK/STAT信号通路中具有基因变异[9]。 Upadacitinib靶标并抑制JAK1。 从机械上讲，它可能对CD肛门瘘有效。 目前，仅来自上述CD的三项临床研究（尚未发表）的事后亚组分析数据可用。 在这些研究中，在第52周用不同剂量的Upadacitib治疗的活性瘘患者的完全缓解率分别为25％（3/12）和10％（1/10），它们优于安慰剂组（0％，0/23和0/7）。 然而，本事后亚组分析中包括的活性瘘管病例的数量相对较小，研究受试者主要是西方人群。 因此，需要对这种新的小分子药物在中国人群中用于CD瘘的更多疗效数据。

因此，本研究打算包括具有活性瘘管的CD患者，并使用单臂临床研究方法来探索upadacitinib在治疗中国CD瘘患者中的功效。 这将为随后的随后的随机对照试验（RCT）做准备，以进一步研究不同剂量的upadacitib在治疗瘘管中的疗效，并比较上氧替尼与其他生物学药物在治疗瘘管方面的疗效，并为CD Fistulas的药物选择提供了更多的基于基于证据的医学证据。

我们的医院是该国最大的炎症性肠病中心之一。 此外，由于肛门直肠外科部门的声誉，它收集了大量瘘管患者，为本研究中的病例数量提供了保证。