Skuteczność i bezpieczeństwo upatynibu w leczeniu aktywnych przetok odbytu w chorobie Crohna

Choroba Crohna (CD) jest przewlekłą niespecyficzną chorobą zapalną jelit, a przetoka odbytu jest najczęstszą zmianą okołopustowanej w CD. Aktywna przetoka odbytu odnosi się do infekcji przetoki, która powoduje ból okołoporodowy, wyładowanie, zaczerwienienie, obrzęk, a nawet gorączkę u pacjentów. Biologiczne są obecnie najczęściej stosowanymi lekami do leczenia przetoki odbytu CD. Badania z leczeniem przetoki jako głównego punktu obserwacji pokazują, że wskaźnik remisji klinicznej w temperaturze wynosi najwyżej około 50%. Przetoka odbytu CD jest trudna do leczenia, ma wysoki wskaźnik nawrotów, poważnie wpływa na jakość życia pacjentów i zużywa dużą ilość zasobów medycznych.

Przetoka odbytu CD jest specjalnym podtypem CD, a eksploracja przetoki analowej CD ma bardzo ważne znaczenie kliniczne. Częstość występowania przetoki odbytu u azjatyckich pacjentów z CD jest znacznie wyższa niż u zachodnich pacjentów z CD; Prognozy pacjentów z CD z przetoką odbytu jest gorsze, a ryzyko zwężenia jelit lub perforacji jest 3 do 4 razy wyższe niż u pacjentów bez przetoki odbytu; Około 10% pacjentów z przetoką odbytu jako pierwszym objawem CD, a objawy przetoki odbytu najbardziej wpływają na jakość życia pacjentów w trakcie choroby; Geny podatności pacjentów z przetoką odbytu Cd różnią się od genów innych pacjentów z CD, a geny podatności azjatyckiej populacji CD różnią się od genów populacji zachodniej. Nasze poprzednie badanie obejmowało pacjentów z HAN CD z południowych Chin do analizy i wykazało, że polimorfizmy w genach IRGM, AOX1 i NKX2-3 są związane z rozwojem przetoki odbytu. Porównane z szeroko stosowanymi biologikami do leczenia CD, leki małymi cząsteczkami mają duże perspektywy. Biologiczne są złożonymi białkami, które wymagają wstrzyknięcia do leczenia, mają immunogenność, są podatne na awarię wtórną i są stosunkowo drogie. Natomiast leki na małe cząsteczki mają stosunkowo małą masę cząsteczkową, łatwiejsze do przejścia przez błony komórkowe; mieć krótki okres półtrwania i można go brać doustnie; nie mają antygenowości ani immunogenności i mają lepiej trwałą skuteczność; i mają niższe koszty produkcji.

Upadacitynib został zatwierdzony do leczenia CD 30 czerwca 2023 r. I jest to pierwszy lek z małą cząsteczką zatwierdzony do leczenia CD w Chinach. Nowa Anglia Journal of Medicine opublikowała niedawno wyniki badań klinicznych fazy 3 upadacytynibu dla CD [8]: w badaniu indukcyjnym wskaźnik remisji klinicznej grupy leczenia upadacytynibu 45 mg był wyższy niż w grupie placebo (badanie U-Excel, 49,5% vs. 29,1%; Badanie U-EXED, 38,9% vs. 21,1%), a endoskopowy wskaźnik odpowiedzi był również wyższy niż w grupie placebo (badanie U-Excel, 45,5% vs. 13,1%; Badanie U-EXED, 34,6% vs. 3,5%); W badaniu okresu utrzymania (U-endure) wskaźniki remisji klinicznej (37,3% i 47,6%) i wskaźniki odpowiedzi endoskopowej (27,6% i 40,1%) upadacytynibu 15 mg i 30 mg grup leczenia w tygodniu 52 były wyższe niż w grupie placebo (15,1% i 7,3%). Powyższe wyniki badania pokazują, że upadacytynib jest skuteczny w leczeniu CD. Jednak jako nowy lek z małą cząsteczką skuteczność upadacytynibu dla specjalnego podtypu przetoki analskiej CD nie jest jasna.

JAK/STAT bierze udział w odporności wrodzonej i adaptacyjnej. Po aktywacji sygnał jest szybko przekazywany z błony do jądra, a następnie aktywowane są cytokiny, promowany jest transport komórek krwi białych, a proliferacja komórek jest inicjowana, wywołując zapalenie jelit i odgrywa ważną rolę w patogenezie CD. Ścieżka sygnałowa JAK/STAT może być również ważnym patogennym mechanizmem przetoki odbytu CD. Manreet i in. stwierdził, że pacjenci z przetoką odbytu CD mają zmiany genów w szlaku sygnałowym JAK/STAT [9]. Upadacytynib celuje i hamuje JAK1. Mechanistycznie może być skuteczny w przypadku przetoki odbytu CD. Obecnie dostępne są tylko dane analizy podgrup post hoc z wyżej wymienionych trzech badań klinicznych na CD (jeszcze nie opublikowane). W tych badaniach całkowite wskaźniki remisji pacjentów z aktywnymi przetokami leczonymi różnymi dawkami upadacytynibu w 52 tygodniu wyniosły odpowiednio 25% (3/12) i 10% (1/10), które były lepsze od grupy placebo (0%, 0/23 i 0/7). Jednak liczba przypadków przetoki aktywnej zawartej w niniejszej analizie podgrupy post hoc była stosunkowo niewielka, a badani byli głównie populacje zachodnie. Dlatego potrzebne są większe dane dotyczące skuteczności tego nowego leku małej cząsteczki dla przetok CD w populacji chińskiej.

Dlatego badanie to zamierza obejmować pacjentów z CD z aktywnymi przetokami i zastosować podejście kliniczne jednoramienne w celu zbadania skuteczności upadacytynibu w leczeniu chińskiej przetoki CD. Przygotuje to do późniejszych randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) w celu dalszego zbadania skuteczności różnych dawek upadacytynibu w leczeniu przetworów i porównania skuteczności Upadacytynibu z innymi czynnikami biologicznymi w leczeniu przetworów, a także zapewnić więcej dowodów opartych na dowodach medycznych na leki na leki na leki Fistulas.

Nasz szpital jest jednym z największych centrów zapalnych jelit w kraju. Ponadto, ze względu na reputację oddziału chirurgii anorektalnej, zebrał dużą liczbę pacjentów z przetoką, zapewniając gwarancję liczby przypadków w tym badaniu.