Werkzaamheid en veiligheid van upatinib bij de behandeling van actieve anale fistels bij de ziekte van Crohn

De ziekte van Crohn (CD) is een chronische niet-specifieke ontstekingsziekte van de darm en anale fistel is de meest voorkomende perianale laesie in CD. Actieve anale fistel verwijst naar de infectie van de fistel, die perianale pijn, ontlading, roodheid, zwelling en zelfs koorts bij patiënten veroorzaakt. Biologics zijn momenteel de meest gebruikte medicijnen voor de behandeling van CD anale fistel. Studies met fistelgenezing als het belangrijkste eindpunt van observatie tonen aan dat het klinische remissiepercentage van fistel maximaal ongeveer 50% is. CD anale fistel is moeilijk te behandelen, heeft een hoog recidiefpercentage, beïnvloedt de kwaliteit van leven van patiënten ernstig en verbruikt een grote hoeveelheid medische middelen.

CD anale fistel is een speciaal subtype van CD en het verkennen van CD anale fistel heeft een zeer belangrijke klinische betekenis. De incidentie van anale fistels bij Aziatische CD -patiënten is significant hoger dan die bij westerse CD -patiënten; De prognose van CD -patiënten met anale fistel is erger en het risico op darmstenose of perforatie is 3 tot 4 keer hoger dan die van patiënten zonder anale fistels; Ongeveer 10% van de patiënten die met anale fistel zijn als de eerste manifestatie van CD, en de symptomen van anale fistel beïnvloeden het meest de kwaliteit van leven van patiënten tijdens de ziekte; De gevoeligheidsgenen van patiënten van CD anale fistels verschillen van die van andere CD -patiënten, en de gevoeligheidsgenen van de Aziatische CD -populatie verschillen van die van de westerse bevolking. Onze vorige studie omvatte HAN-CD-patiënten uit Zuid-China voor analyse en ontdekte dat polymorfismen in de IRGM-, AOX1- en NKX2-3-genen geassocieerd zijn met de ontwikkeling van anale fistula.com gepariteerd met de veelgebruikte biologieën voor de behandeling van CD, kleine molecuulgeneesmiddelen hebben grote vooruitzichten. Biologics zijn complexe eiwitten die injectie vereisen voor behandeling, immunogeniteit hebben, zijn vatbaar voor secundair falen en zijn relatief duur. Daarentegen hebben drugs met kleine moleculen een relatief klein molecuulgewicht, zijn gemakkelijker door celmembranen te passeren; een korte halfwaardetijd hebben en kan oraal worden ingenomen; hebben geen antigeniciteit of immunogeniteit en hebben een betere duurzame werkzaamheid; en hebben lagere productiekosten.

Upadacitinib werd goedgekeurd voor de behandeling van CD op 30 juni 2023, en het is het eerste kleine molecuulgeneesmiddel dat is goedgekeurd voor CD -behandeling in China. Het New England Journal of Medicine publiceerde onlangs de resultaten van een fase 3 klinische studie van upadacitinib voor CD [8]: in het onderzoek van de inductieperiode was de klinische remissiepercentage van de upadacitinib 45 mg behandelingsgroep hoger dan die van de placebogroep (U-Excel Study, 49,5% versus 29,1%; U-EXTE-studie, 38,9% versus 21,1%), en het endoscopische responspercentage was ook hoger dan dat van de placebogroep (U-Excel Study, 45,5% versus 13,1%; U-EXTE-studie, 34,6% versus 3,5%); In de onderhoudsperiodestudie (U-enduur) waren de klinische remissiepercentages (37,3% en 47,6%) en endoscopische responspercentages (27,6% en 40,1%) van de Upadacitinib 15 mg en 30 mg behandelingsgroepen in week 52 beide hoger dan die van de placebo-groep (15,1% en 7,3%). De bovenstaande studieresultaten tonen aan dat upadacitinib effectief is bij de behandeling van CD. Als een nieuw klein molecuulgeneesmiddel, is de werkzaamheid van upadacitinib voor het speciale subtype van CD anale fistel niet duidelijk.

Jak/Stat is betrokken bij aangeboren en adaptieve immuniteit. Na activering wordt het signaal snel van het membraan naar de kern overgedragen en vervolgens worden cytokines geactiveerd, wordt wit bloedceltransport bevorderd en wordt celproliferatie geïnitieerd, waardoor darmontsteking wordt geactiveerd en een belangrijke rol wordt gespeeld in de pathogenese van CD. De JAK/STAT -signaleringsroute kan ook een belangrijk pathogeen mechanisme van CD -anale fistel zijn. Manreet et al. ontdekte dat CD anale fistels patiënten genenvariaties hebben in de JAK/STAT -signaalroute [9]. Upadacitinib -doelstellingen en remt JAK1. Mechanistisch kan het effectief zijn voor CD anale fistel. Momenteel zijn alleen post -hoc subgroepanalysegegevens uit de bovengenoemde drie klinische studies op CD (nog niet gepubliceerd) beschikbaar. In deze studies waren de volledige remissiepercentages van patiënten met actieve fistels behandeld met verschillende doses upadacitinib in week 52 25% (3/12) en 10% (1/10), die superieur waren aan de placebogroep (0%, 0/23 en 0/7). Het aantal actieve fistelgevallen in deze post -hoc subgroepanalyse was echter relatief klein en de onderzoeksonderwerpen waren meestal westerse populaties. Daarom zijn meer werkzaamheidsgegevens over dit nieuwe medicijn voor kleine moleculen voor CD -fistels in de Chinese bevolking nodig.

Daarom is deze studie bedoeld om CD-patiënten met actieve fistels op te nemen en een klinische onderzoeksbenadering met één arm te gebruiken om de werkzaamheid van upadacitinib bij de behandeling van Chinese CD-fistelpatiënten te onderzoeken. Dit zal zich voorbereiden op daaropvolgende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) om de werkzaamheid van verschillende doses upadacitinib bij de behandeling van fistels verder te onderzoeken en de werkzaamheid van upadacitinib te vergelijken met andere biologische middelen bij de behandeling van fistulas, en ook meer evidence-based medisch bewijs bieden voor de drugsselectie van CD-visten.

Ons ziekenhuis is een van de grootste inflammatoire darmaandoeningen in het land. Bovendien heeft het vanwege de reputatie van de afdeling anorectale chirurgie een groot aantal fistelspatiënten verzameld, wat een garantie biedt voor het aantal gevallen in deze studie.