Efficacia e sicurezza di uvatinib nel trattamento delle fistole anali attive nella malattia di Crohn

La malattia di Crohn (CD) è una malattia infiammatoria non specifica cronica dell'intestino e la fistola anale è la lesione periaale più comune nel CD. La fistola anale attiva si riferisce all'infezione della fistola, che provoca dolore perianale, scarico, arrossamento, gonfiore e persino febbre nei pazienti. I biologici sono attualmente i farmaci più utilizzati per il trattamento della fistola anale CD. Gli studi con la guarigione della fistola come endpoint principale dell'osservazione mostrano che il tasso di remissione clinica della fistola è al massimo di circa il 50%. La fistola anale CD è difficile da trattare, ha un alto tasso di recidiva, influisce seriamente sulla qualità della vita dei pazienti e consuma una grande quantità di risorse mediche.

La fistola anale CD è un sottotipo speciale di CD ed esplorare la fistola anale CD ha un significato clinico molto importante. L'incidenza della fistola anale nei pazienti con CD asiatica è significativamente più alta di quella nei pazienti con CD occidentale; La prognosi dei pazienti con CD con fistola anale è peggiore e il rischio di stenosi o perforazione intestinale è da 3 a 4 volte superiore a quella dei pazienti senza fistola anale; Circa il 10% dei pazienti presenta una fistola anale come prima manifestazione di CD e i sintomi della fistola anale influenzano maggiormente la qualità della vita dei pazienti nel corso della malattia; I geni di suscettibilità dei pazienti con fistola anale CD sono diversi da quelli di altri pazienti con CD e i geni di suscettibilità della popolazione CD asiatica sono diversi da quelli della popolazione occidentale. Il nostro precedente studio includeva i pazienti con CD HAN dalla Cina meridionale per l'analisi e ha scoperto che i polimorfismi nei geni IRGM, AOX1 e NKX2-3 sono associati allo sviluppo della fistola anale. I biologici sono proteine ​​complesse che richiedono iniezione per il trattamento, hanno l'immunogenicità, sono soggette a insufficienza secondaria e sono relativamente costose. Al contrario, i farmaci per piccole molecole hanno un peso molecolare relativamente piccolo, sono più facili da passare attraverso le membrane cellulari; avere un'emivita breve e può essere preso per via orale; non hanno antigenicità o immunogenicità e hanno una migliore efficacia sostenuta; e hanno costi di produzione più bassi.

Upadacitinib è stato approvato per il trattamento di CD il 30 giugno 2023 ed è il primo farmaco per piccole molecole approvato per il trattamento con CD in Cina. Il New England Journal of Medicine ha recentemente pubblicato i risultati di uno studio clinico di fase 3 di Upadacitinib per CD [8]: nello studio del periodo di induzione, il tasso di remissione clinica del gruppo di trattamento Upadacitinib 45 mg era superiore a quello del gruppo placebo (studio U-Excel, 49,5% contro 29,1%; U-Excede Study, 38,9% vs. 21,1%), e il tasso di risposta endoscopica era anche superiore a quello del gruppo placebo (studio U-Excel, 45,5% vs. 13,1%; U-Excede Study, 34,6% contro 3,5%); Nello studio del periodo di manutenzione (edizione U), i tassi di remissione clinica (37,3% e 47,6%) e i tassi di risposta endoscopica (27,6% e 40,1%) dei gruppi di trattamento Upadacitinib 15 mg e 30 mg alla settimana 52 erano entrambi superiori a quelli del gruppo placebo (15,1% e 7,3%). I risultati di studio di cui sopra mostrano che Upadacitinib è efficace nel trattamento di CD. Tuttavia, come nuovo farmaco a piccole molecole, l'efficacia di Upadacitinib per il sottotipo speciale della fistola anale Cd non è chiara.

Jak/Stat è coinvolto nell'immunità innata e adattiva. Dopo l'attivazione, il segnale viene rapidamente trasmesso dalla membrana al nucleo e quindi vengono attivate le citochine, viene promosso il trasporto di globuli bianchi e viene avviata la proliferazione cellulare, innescando infiammazione intestinale e svolgendo un ruolo importante nella patogenesi del CD. La via di segnalazione Jak/STAT può anche essere un importante meccanismo patogeno della fistola anale CD. Manreet et al. ha scoperto che i pazienti con fistola anale CD hanno variazioni geniche nella via di segnalazione JAK/STAT [9]. Upadacitinib prende di mira e inibisce JAK1. Meccanicamente, può essere efficace per la fistola anale CD. Al momento, sono disponibili solo dati di analisi dei sottogruppi post hoc dai suddetti tre studi clinici su CD (non ancora pubblicati). In questi studi, i tassi di remissione completi dei pazienti con fistole attive trattate con diverse dosi di Upadacitinib alla settimana 52 erano rispettivamente del 25% (3/12) e del 10% (1/10), che erano superiori al gruppo placebo (0%, 0/23 e 0/7). Tuttavia, il numero di casi di fistola attivi inclusi in questa analisi del sottogruppo post hoc era relativamente piccolo e i soggetti dello studio erano principalmente popolazioni occidentali. Pertanto, sono necessari ulteriori dati sull'efficacia su questo nuovo farmaco per piccole molecole per fistole CD nella popolazione cinese.

Pertanto, questo studio intende includere pazienti con CD con fistole attive e utilizzare un approccio di studio clinico a braccio singolo per esplorare l'efficacia di Upadacitinib nel trattamento dei pazienti con fistola CD cinese. Ciò si preparerà per i successivi studi randomizzati controllati (RCT) per studiare ulteriormente l'efficacia di diverse dosi di Upadacitinib nel trattamento delle fistole e confrontare l'efficacia di Upadacitinib con altri agenti biologici nel trattamento delle fistole e fornire anche più prove basate su prove per la selezione dei farmaci di fistole CD.

Il nostro ospedale è uno dei più grandi centri di malattia intestinale infiammatoria del paese. Inoltre, a causa della reputazione del dipartimento di chirurgia anorettale, ha raccolto un gran numero di pazienti con fistola, fornendo una garanzia per il numero di casi in questo studio.