Eficácia e segurança do upatinib no tratamento de fístulas anal ativas na doença de Crohn

A doença de Crohn (CD) é uma doença inflamatória não específica crônica do intestino, e a fístula anal é a lesão perianal mais comum na CD. A fístula anal ativa refere -se à infecção da fístula, que causa dor perianal, alta, vermelhidão, inchaço e até febre nos pacientes. Atualmente, os produtos biológicos são os medicamentos mais utilizados para o tratamento da fístula anal. Estudos com cicatrização de fístula como ponto final da observação mostram que a taxa de remissão clínica de fístula é de cerca de 50% no máximo. A fístula anal de CD é difícil de tratar, tem uma alta taxa de recorrência, afeta seriamente a qualidade de vida dos pacientes e consome uma grande quantidade de recursos médicos.

A fístula anal é um subtipo especial de CD, e a exploração da fístula anal tem um significado clínico muito importante. A incidência de fístula anal em pacientes com CD asiática é significativamente maior do que nos pacientes com CD ocidental; O prognóstico de pacientes com CD com fístula anal é pior e o risco de estenose ou perfuração intestinal é 3 a 4 vezes maior que o dos pacientes sem fístula anal; Aproximadamente 10% dos pacientes apresentam fístula anal como a primeira manifestação de DC, e os sintomas da fístula anal afetam a qualidade de vida dos pacientes durante o curso da doença; Os genes de suscetibilidade dos pacientes com fístula anal são diferentes dos de outros pacientes com DC, e os genes de suscetibilidade da população asiática de CD são diferentes dos da população ocidental. Nosso estudo anterior incluiu pacientes com CD de Han do sul da China para análise e descobriu que os polimorfismos nos genes IRGM, AOX1 e NKX2-3 estão associados ao desenvolvimento de fístulas anal. Comparadas com os biológicos amplamente utilizados para o tratamento de CD, pequenos medicamentos de moléculas têm grandes perspectivas. Os biológicos são proteínas complexas que requerem injeção de tratamento, têm imunogenicidade, são propensas a falhas secundárias e são relativamente caras. Por outro lado, os medicamentos de pequenas moléculas têm um peso molecular relativamente pequeno, são mais fáceis de passar pelas membranas celulares; Tenha uma meia-vida curta e pode ser tomada por via oral; não têm antigenicidade ou imunogenicidade e têm melhor eficácia sustentada; e ter custos de produção mais baixos.

O upadacitinibe foi aprovado para o tratamento da CD em 30 de junho de 2023, e é o primeiro medicamento para pequenas moléculas aprovado para tratamento de CD na China. O New England Journal of Medicine publicou recentemente os resultados de um estudo clínico de fase 3 do upadacitinibe para CD [8]: no estudo do período de indução, a taxa de remissão clínica do grupo de tratamento de upadacitinibe 45 mg foi superior à do grupo placebo (estudo U-Excel, 49,5% vs. 29,1%; Estudo U-excedente, 38,9% vs. 21,1%), e a taxa de resposta endoscópica também foi maior que a do grupo placebo (estudo U-Excel, 45,5% vs. 13,1%; Estudo U-excedente, 34,6% vs. 3,5%); No estudo do período de manutenção (final de U), as taxas de remissão clínica (37,3% e 47,6%) e as taxas de resposta endoscópica (27,6% e 40,1%) do upadacitinibe 15 mg e 30 mg de tratamento de tratamento na semana 52 foram superiores aos do grupo placebo (15,1% e 7.3%). Os resultados do estudo acima mostram que o upadacitinibe é eficaz no tratamento de CD. No entanto, como um novo fármaco de pequenas moléculas, a eficácia do upadacitinibe para o subtipo especial de fístula anal de CD não é clara.

Jak/Stat está envolvido em imunidade inata e adaptativa. Após a ativação, o sinal é rapidamente transmitido da membrana para o núcleo e, em seguida, as citocinas são ativadas, o transporte de glóbulos brancos é promovido e a proliferação celular é iniciada, desencadeando a inflamação intestinal e desempenhando um papel importante na patogênese da DC. A via de sinalização JAK/STAT também pode ser um importante mecanismo patogênico da fístula anal. Manreet et al. descobriram que os pacientes com fístula anal de CD têm variações de genes na via de sinalização JAK/STAT [9]. O upadacitinibe alvo e inibe o JAK1. Mecanisticamente, pode ser eficaz para a fístula anal de CD. Atualmente, apenas os dados de análise de subgrupos post hoc dos três estudos clínicos acima mencionados em CD (ainda não publicados) estão disponíveis. Nesses estudos, as taxas de remissão completas de pacientes com fístulas ativas tratadas com diferentes doses de upadacitinibe na semana 52 foram de 25% (3/12) e 10% (1/10), respectivamente, que eram superiores ao grupo placebo (0%, 0/23 e 0/7). No entanto, o número de casos de fístula ativa incluídos nesta análise de subgrupo post hoc foi relativamente pequeno e os sujeitos do estudo eram principalmente populações ocidentais. Portanto, são necessários mais dados de eficácia sobre esse novo medicamento de pequenas moléculas para fístulas de CD na população chinesa.

Portanto, este estudo pretende incluir pacientes com CD com fístulas ativas e usar uma abordagem de estudo clínico de braço único para explorar a eficácia do upadacitinibe no tratamento de pacientes com fístula de CD chinesa. Isso se preparará para ensaios clínicos randomizados subsequentes (ECRs) para investigar melhor a eficácia de diferentes doses de upadacitinibe no tratamento de fístulas e comparar a eficácia do upadacitinibe com outros agentes biológicos no tratamento de fístulas e também fornecerá mais evidências médicas baseadas em evidências para a seleção de drogas de fístulas de CD.

Nosso hospital é um dos maiores centros de doença inflamatória intestinal do país. Além disso, devido à reputação do departamento de cirurgia anorretal, reuniu um grande número de pacientes com fístula, fornecendo uma garantia para o número de casos neste estudo.