Účinnost a bezpečnost Upatinibu při léčbě aktivních análních píštěl u Crohnovy choroby

Crohnova choroba (CD) je chronické nespecifické zánětlivé onemocnění střeva a anální píštěle je nejčastější perianální lézí v CD. Aktivní anální píštěle se týká infekce píštěle, která u pacientů způsobuje perianální bolest, propuštění, zarudnutí, otoky a dokonce i horečku. Biologie jsou v současné době nejpoužívanější léky pro léčbu anální píštěle CD. Studie s léčením fistuly jako hlavního koncového bodu pozorování ukazují, že míra klinické remise píštěle je nejvýše asi 50%. CD anální píštěle je obtížné léčit, má vysokou míru recidivy, vážně ovlivňuje kvalitu života pacientů a spotřebovává velké množství lékařských zdrojů.

CD anální píštěle je speciální podtyp CD a zkoumání anální píštěle CD má velmi důležitý klinický význam. Výskyt anální píštěle u asijských pacientů s CD je významně vyšší než u pacientů s západními CD; Prognóza CD pacientů s anální píštěle je horší a riziko střevní stenózy nebo perforace je 3 až 4krát vyšší než u pacientů bez anální píštěle; Přibližně 10% pacientů vyskytuje anální píštěle jako první projev CD a příznaky anální píštěle nejvíce ovlivňují kvalitu života pacientů v průběhu nemoci; Geny citlivosti pacientů s anální píštělí CD se liší od genů jiných pacientů s CD a geny citlivosti asijské populace CD se liší od genů západní populace. Naše předchozí studie zahrnovala pacienty s CD HAN z jižní Číny pro analýzu a zjistila, že polymorfismy v genech IRGM, AOX1 a NKX2-3 jsou spojeny s vývojem anální fistuly. Biologie jsou komplexní proteiny, které vyžadují injekci pro léčbu, mají imunogenitu, jsou náchylné k sekundárnímu selhání a jsou relativně drahé. Naproti tomu léčiva s malými molekulami mají relativně malou molekulovou hmotnost, snáze procházejí buněčnými membránami; mít krátký poločas a lze jej užívat orálně; nemají žádnou antigenicitu ani imunogenitu a mají lépe trvalou účinnost; a mají nižší výrobní náklady.

Upadacitinib byl schválen pro léčbu CD 30. června 2023 a jedná se o první léčivo s malou molekulou schválenou pro léčbu CD v Číně. Nová Anglie Journal of Medicine nedávno zveřejnila výsledky klinické studie fáze 3 upadacitinibu pro CD [8]: ve studii indukčního období byla míra klinické remise skupiny upradacitinib 45 mg léčebné skupině vyšší než u skupiny placeba (U-excel studie, 49,5% vs. 29,1%; Studie U-exekuce, 38,9% vs. 21,1%) a míra endoskopické odezvy byla také vyšší než míra placeba skupiny (studie U-excel, 45,5% vs. 13,1%; Studie U-Execledic, 34,6% vs. 3,5%); Ve studii údržby (U-Endure) byla míra klinické remise (37,3% a 47,6%) a míra endoskopické odezvy (27,6% a 40,1%) upadacitinibu 15 mg a 30 mg léčebných skupin v 52 týdnech 52. Výsledky výše uvedené studie ukazují, že upadacitinib je účinný při léčbě CD.herever, jako nový lék s malou molekulou, účinnost upadacitinibu pro zvláštní podtyp anální píštěle CD není jasná.

JAK/STAT je zapojen do vrozené a adaptivní imunity. Po aktivaci je signál rychle přenášen z membrány do jádra a poté se aktivují cytokiny, podporuje se transport bílé krvinky a je zahájena buněčná proliferace, což spustí zánět střeva a hraje důležitou roli v patogenezi CD. Signální dráha JAK/STAT může být také důležitým patogenním mechanismem anální píštěle CD. Manreet et al. zjistili, že pacienti s CD anální píštěle mají změny genu v signální dráze JAK/STAT [9]. Cíle upadacitinibu a inhibují JAK1. Mechanicky může být účinný pro anální píštěl CD. V současné době jsou k dispozici pouze údaje o analýze podskupiny po hoc podskupiny z výše uvedených tří klinických studií na CD (dosud nezveřejněny). V těchto studiích byla úplná míra remise u pacientů s aktivními fistulami léčená různými dávkami upadacitinibu v 52. týdnu 25% (3/12) a 10% (1/10), což bylo lepší než skupina placeba (0%, 0/23 a 0/7). Počet případů aktivních píštělí zahrnutých do této post hoc analýzy podskupiny však byl relativně malý a studovní subjekty byly většinou západní populace. Proto je zapotřebí více údajů o účinnosti o tomto novém léčivu s malou molekulou pro CD fistuly v čínské populaci.

Tato studie proto má v úmyslu zahrnout pacienty s CD s aktivním fistulou a použít přístup k klinické studii s jedním ramenem k prozkoumání účinnosti upadacitinibu při léčbě čínských pacientů s fistulou CD. Tím se připraví na následné randomizované kontrolované studie (RCT), aby dále zkoumala účinnost různých dávek upadacitinibu při léčbě fistuly a porovnání účinnosti upadacitinibu s jinými biologickými látkami při léčbě fistuly, a také poskytuje více důkazů založených na lékařských důkazech pro výběr léčiv.

Naše nemocnice je jedním z největších středisek zánětlivých střev v zemi. Navíc kvůli pověsti oddělení anorektální chirurgie shromáždila velké množství pacientů s píštělem a poskytla záruku pro počet případů v této studii.